原创陈振楷检验医学网
作者：陈振楷
单位：广州医院检验科
为什么?
最近接连发了三四个淋巴增殖性疾病的骨髓报告，就有临床医生跑来问，为什么你不直接给下慢性淋巴细胞白血病或淋巴瘤白血病的诊断啊？你这样的报告我们没办法给病人开药啊！“某医生，你好，形态上还是只能确定存在淋巴细胞的异常增殖，但是要判断出现的是哪种类型的异常淋巴细胞，就得结合流式细胞学、淋巴结/骨髓活检来确定。”
说真的，我也很无奈啊！随着精准医学的乘风破浪，淋巴系统疾病的诊治已经越来越精细了，部分甚至能够在基因水平上来精准甄别了。然而此时此刻一千倍数放大的显微镜下，肿瘤细胞们却能够伪装得像正常的淋巴细胞。要不是它们贪婪成性、无限增殖，把骨髓打造成自己的恐怖乐园，造成淋巴细胞比例显著升高，恐怕都不会有淋巴增殖性疾病这样的过渡性诊断意见。
是什么?
因为这类疾病大多来源于B淋巴细胞，形态上类似我们熟悉的慢淋，所以也叫B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）。这是一组累及外周血和骨髓的成熟B细胞克隆增殖性疾病（见表1）。
表1B细胞慢性淋巴增殖性疾病
这组疾病的临床特征为：
1、中老年发病、临床进展缓慢、多数呈惰性病程、可向侵袭性淋巴瘤转化、治疗后可缓解，但难以治愈。
2、形态学：以小到中等大小的成熟淋巴细胞为主，部分可见核仁。
3、免疫表型：表达成熟B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD22）和表面免疫球蛋白（sIg）单一轻链（κ或λ）。
4、基因重排：存在免疫球蛋白重链（IgH）和（或）轻链（IgL）基因重排。
病例一
病历资料：女性患者，42岁，确诊小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）1年余，近半年来无明显诱因感乏力，为进一步诊治就诊我院血液科。
骨髓象：淋巴细胞比例明显升高（75%），以形态似成熟淋巴细胞为主，部分胞核扭曲。
血象：淋巴细胞比例明显升高（68%）。（见图1-1）
图1-1骨髓及外周血细胞形态
骨髓流式免疫分型：淋巴细胞占66.2%，其中约42.1%异常B淋巴细胞，其免疫表型为CD19+、CD20+dim、CD5+少量、CD10-、CD23+、FMC7-、CD79b-、CD+、胞膜免疫球蛋白Kappa/Lambda轻链表达不明显，符合慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）免疫表型（RMH-CLL积分为5分）。（见图1-2）
图1-2部分流式免疫分型结果
结合形态学、免疫分型结果，该病人确诊为慢淋/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。CLL与SLL其实是同一种疾病，只是原发于骨髓的为CLL，原发于淋巴结的为SLL，但是很多病人来就诊的时候，骨髓跟淋巴结都已经浸润了，这时候就统称为CLL/SLL。要特别讲讲CLL的RMH积分系统，RMH是RoyalMarsdenHospital三个单词首字母缩写，可以根据该积分系统与其他B-CLPD鉴别（表2）：CLL4～5分，其他B-CLPD0～2分，积分3分时就需要FISH来进一步验证疾病类型。别问我为什么记得这么清楚!还不是上次血液科大查房，主任说出这三个字母来问我时，我的一脸懵[捂脸]……此外，CLL的病人CD普遍高表达。
表2慢性淋巴细胞白血病（CLL）的RMH免疫标志积分系统
病例二
病历资料：男性患者，57岁，门诊以“全身多发淋巴结肿大：淋巴结结核？淋巴瘤？转移瘤”收治入院。入院骨穿如下：
骨髓象：淋巴细胞比例明显升高（80%），以形态似成熟淋巴细胞为主（74%），余细胞胞体大，胞核扭曲折叠，核染色质细致，核仁隐约可见（6%）。
血象：淋巴细胞比例升高（48%）。（见图2-1）
图2-1骨髓及外周血细胞形态
骨髓流式免疫分型：淋巴细胞占69.3%，其中约19.6%的异常B淋巴细胞（RMH-CLL积分为2分），其免疫表型为CD19+、CD20+dim、CD23+少量、CD5+部分、CD10-、CD79b-、FMC7+部分、胞膜免疫球蛋白Lambda轻链限制性表达，建议进一步做骨髓活检及免疫组化确定分型。
图2-2部分流式免疫分型结果
骨髓活检结果：淋巴细胞显著增生，呈大片状、弥漫性分布，以成熟小淋巴细胞为主；
免疫组化：肿瘤细胞：CD3-、CD5+大片、CD10-、CD20+大片、CD23-、Cyclin-D1+片状、SOX-11+部分、Ki-67（2%+）；符合套细胞淋巴瘤。
综上，该病人最后考虑是套细胞淋巴瘤（MCL）白血病期。为什么骨髓活检给的是符合性的诊断意见呢？因为该病人之前淋巴结活检的结果就是MCL。MCL按照版WHO淋巴肿瘤分类分两型：经典型MCL和白血病型非淋巴结性MCL。
从命名来看，很容易就想到要与CLL鉴别的肯定是白血病型MCL，但是目前我遇到的几例反而都是从经典型MCL发展而来的。这例病人形态上淋巴细胞核型还是多扭曲折叠，免疫表型CD5+而CD10-，免疫组化同时表达Cyclin-D1和SOX-11，这些都是经典型MCL的特征。
病例三
病历资料：男性患者，49岁，一年前无意中发现全身多发淋巴结肿大，不伴疼痛，3周前发现肿物持续缓慢肿大，于外院行右颌下淋巴结活检确诊边缘区淋巴瘤（MZL），发病以来，体重明显5公斤，为进一步诊治收住我院。入院骨穿如下：
骨髓象：淋巴细胞比例明显升高（62%），以形态似成熟淋巴细胞为主（60%），余2%形态较幼稚。
血象：淋巴细胞比例明显升高（86%）。（见图3-1）
图3-1骨髓及外周血细胞形态
很遗憾，这例病人并没有送检流式免疫分型，我们看不到一群典型的CD5阴性CD10阴性的异常单克隆B细胞了。那么边缘区淋巴瘤（MZL）有什么特异性的免疫标志吗？答案显然是……没有的！诊断MZL最主要的武器还是要靠淋巴结活检。MZL包括脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）和结外粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤三型。
其中以MALT淋巴瘤最为常见，多累及胃肠道，很少侵犯骨髓和外周血。但是以CLPD为表现以SMZL居多，其最显著的特征为脾大，很少累及浅表淋巴结，大多数累及骨髓和外周血，特征性细胞形态有单极性绒毛，需要与毛细胞白血病鉴别。但是这个病人没有脾大，骨髓和外周血白细胞明显升高，且以成熟淋巴细胞为主，淋巴结也确诊是MZL，那么这个病人最后还是考虑是淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）白血病期的患者。
最后
以上三个不同淋巴瘤类型白血病期的病例，骨髓涂片意见我都是给了CLPD，请结合活检及流式细胞学检查。临床医生送检骨髓涂片的目的也很简单，就是病人已经明确是淋巴瘤，想看看有没有骨髓侵犯，有没有骨髓侵犯对临床分期及疾病治疗预后还是有很大的影响的。但是CLPD这样的诊断意见就不痛不痒！很多时候我也会尝试在不同诊断意见的边缘试探，把自己对异常细胞的界定标准调低，尝试着从比例上突破百分之五骨髓侵犯，百分之二十白血病的门槛，然后请示上级医师意见，李主任就会给我来一堂生动的教学课，这种淋巴瘤病人还是只能给个CLPD的意见，细胞形态还是比较成熟，不够异常啊。好的，打回原形…
当然在B-CLPD这组疾病里，细胞形态学也并不是都被异常单克隆淋巴细胞吊打。由小淋巴细胞、浆样淋巴细胞、浆细胞三兄弟组成是的华氏巨球蛋白血症（WM），使出的障眼法在瑞吉染色面前都是浮云；脾边缘区淋巴瘤（SMZL）细胞的单极绒毛和毛细胞白血病（HCL）多毛细胞的煎鸡蛋样绒毛，像极了长枪短炮，将脾脏筑成自己的战斗堡垒，然后东征西伐，好不威风，却不知在骨髓涂片上它们却只能张牙舞爪，无处躲藏！
近些年，随着流式细胞学的进展，细胞的分化规律被逐渐解析，免疫分型成为了CLPD诊断的重要武器。同时在细胞遗传学和分子生物学上不断涌现出新的特异性指征，比如套细胞淋巴瘤（MCL）的t（11；14）与Cyclin-D1的表达，滤泡淋巴瘤（FL）的t（14；18）与Bcl-2的表达，绝大多数的毛细胞白血病（HCL）存在BRAFVE的突变，MYD88LP在淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）突变发生率高达90%以上等等（附图）。这些新的诊断手段的加入，既进一步的解释了疾病的发生发展机制，也提高了CLPD的诊断与鉴别诊断能力，给病人的治疗预后带来新的生机。
最后，细胞形态作为白血病诊断的第一道门槛，如前所述，仍然在部分淋巴瘤白血病期里扮演着重要的角色。在那些无法明确的CLPD疾病类型，更好的向临床医生推荐或者应用如流式细胞学、细胞遗传学常见突变等上下功夫，相信也会给疾病的诊断带来正面效果，而不再是难分敌我了！
[1]中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中国慢性淋巴细胞白血病工作组.B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（年版）[J].中华血液学杂志，，39（5）：-
[2]易树华，邹德慧，YoungKH，等.版WHO淋巴肿瘤分类修订解读[J].中华医学杂志，，96（42）：3-.
原标题：《“难分敌我”的淋巴增殖性疾病》
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