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来源：翻译：马东慎审校：刘慧

——本文系作者投稿，未经授权，不得转载。

摘要

成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）是一种侵袭性T细胞肿瘤，与人类嗜T淋巴细胞病毒1型（HTLV-1）有关，因此具有明显的地域分布。美国人口中有较多来自HTLV-1流行地区的移民。在基于美国的临床实践，我们发现一些ATLL的亚型，在缺乏HTLV-1检测时，无法与其他更常见的T细胞肿瘤相区别。我们回顾了本机构诊断的T细胞肿瘤患者的HTLV-1/2抗体血清学结果，共确认例HTLV-1/2阳性T细胞肿瘤患者；例（91％）被正确诊断为ATLL或暂定为外周T细胞淋巴瘤（血清学检测待定）。21例（9％）最初被误诊：其中13例表现为皮肤病变伴有或不伴有外周血受累，被误诊为蕈样肉芽肿（MF）/Sezary综合征；7例为淋巴瘤样病变，不伴白血病样浸润，可见弥漫性CD30表达，被误诊为ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALK-ALCL）；1例被误诊为T-前淋巴细胞性白血病（T-PLL）伴TCL-1基因重排及弥漫性骨髓受累。我们还发现一例ATLL，模拟淋巴上皮样型外周T细胞淋巴瘤（PTCL），也同样伴有弥漫性骨髓受累。部分ATLL可能会模拟其他更常见的T细胞肿瘤。由于该病临床病理学特征极具异质性，ATLL的识别需要对患者人群特征高度警惕，这可以促使对适当的人群发生的所有T细胞肿瘤均进行抗HTLV-1/2的血清学检测。如果缺乏这种高度警惕，ATLL将极易被误诊。

　　前言

　　ATLL是起源于胸腺后调节性T细胞的侵袭性T细胞肿瘤。该病由HTLV-1引起。HTLV-1是第一种被证明可导致人类恶性肿瘤的逆转录病毒。部分HTLV-1血清阳性患者可以发展为ATLL，并引起独特的临床综合征，这些综合症使得ATLL在致病因子确定之前即可被识别为一种独特的肿瘤。

　　HTLV-1在全世界几个地区流行：包括日本西南部（主要是九州岛和四国岛）、加勒比群岛、中非部分地区、南美洲、中东（伊朗）、巴布亚新几内亚、所罗门群岛和罗马尼亚。病毒传播需要已感染HTLV-1的活细胞。在流行地区，患者通常在婴儿期或童年期通过母乳传播获得，或者通过性传播获得。ATLL在人HTLV-1携带者中的发病遵循独特的地理分布，与HTLV-1的高流行率相一致[2]。从HTLV-1感染到淋巴瘤发生之间有很长的潜伏期，肿瘤只发生在一小部分携带者中，终生累积风险为2.5-5％。因此，ATLL通常在成年发病，且非常罕见，特别是在非HTLV-1流行地区。然而，ATLL患者的临床表现和组织病理学表现极为多变，部分病例可以是非特异性的表现，这使ATLL部分病例的诊断非常困难，尤其是在非流行地区。

　　ATLL可以表现为不同形式和不同程度的白血病和/或淋巴瘤累及。在特定患者中的ATLL临床综合征按Shimoyama分类可分为：急性型（60%）、淋巴瘤型（20%）、慢性型（15%）和冒烟型（5%）。ATLL的急性型和慢性型是T细胞肿瘤中的独特类型，其典型特征为白血病样累及、肝脾肿大和高钙血症（急性型），使ATLL的这些表现相对容易识别。然而，冒烟型和淋巴瘤型常缺乏白细胞增多症、淋巴细胞增多症、高钙血症和肝脾肿大（冒烟型）的表现，使得诊断这类ATLL更加困难。有趣的是，在西方世界，不仅ATLL的发生率低，而且其淋巴瘤样型比其他表现更为常见，导致ATLL的诊断更加复杂[4]。此外，还有文献报道了类似MF的单纯皮肤型ATLL。据报道，这种皮肤型ATLL伴有红斑丘疹和/或肿瘤皮损，可被认为是ATLL的第五种类型，但并不常见[5]。某一种表现形式的ATLL患者，在疾病过程中经常转变为其他形式，这种特性可能会揭示先前未诊断出的ATLL。无论何种临床亚型，该病生存率都很低。生存率从不到1年（急性型和淋巴瘤型）到约2年（冒烟型和慢性型）不等。实际上，所有患者在就诊时均为IV期，这使得AnnArbor分期与预后无关。

　　除了多变的临床表现外，ATLL还具有相当程度的组织病理学异质性。虽然典型的ATLL细胞表现为白血病阶段的非典型淋巴细胞，可见高核染色质和分叶核（所谓的花细胞），但是该形态仅在急性型中常见，通常不存在于其它类型中。例如，在慢性ATLL中的循环淋巴瘤细胞，如果可以识别的话，在形态上细胞学非典型性较小，并仅见细微的核膜不规则。淋巴瘤型和冒烟型可能没有可检测到的白血病表现。ATLL细胞可表现为从小的成熟淋巴细胞，伴有极少胞浆非典型性，到具有间变性特征的大的多形性细胞。它们可能具有ALCL样的特征性大细胞，也可能模拟Reed-Stenberg/霍奇金（RS/HL）细胞的特征。此外，该淋巴瘤还可由小的多形性瘤细胞组成，并且包含HL样反应性B细胞，CD30和CD15呈阳性，且常常可见EB病毒编码RNA（EBER）阳性，因此可以与经典型HL或血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）非常相似。

　　ATLL通常具有相对特异的免疫表型，包括泛T细胞标记物（CD2，CD3，CD4，CD5）与白介素2受体（IL-2R，也称为CD25）共表达，并常见与FoxP3共表达，但不表达CD7。然而，这种表型特征对于ATLL并不完全敏感或特异。例如，ATLL有种亚型可不表达CD25[9]。同样，据报道大多数ATLL病例表达FoxP3，但不是全都表达，且该蛋白的表达在多种其他T细胞肿瘤中也有报道。ATLL也可表达趋化因子受体4（CCR4），特别是在皮肤受累的情况下。一部分ATLL还可见弥漫强阳性CD30表达，尤其是淋巴瘤型ATLL。

　　尽管几乎所有的ATLL均可见复杂的细胞遗传学异常--这在很大程度上是由病毒编码的TAX基因引起的负面结果，但没有频发的分子或细胞遗传学异常可用于鉴别此种淋巴瘤。因此，目前除了在患者淋巴瘤细胞中检测整合型HTLV-1或在患者血清中检测抗HTLV-1/2抗体可作为并不完美的替代手段外，还没有特定的临床、形态学、免疫表型或分子遗传学特征来定义ATLL。鉴于临床表现和组织病理学特征的多样性、缺乏特异性分子遗传学特征，且在美国人群中HTLV感染率较低，因此部分ATLL（特别是淋巴瘤型和冒烟型/皮肤型）但诊断可能会比较困难。

　　我们的临床实践集中在迈阿密戴德县。因此，我们的患者主要为迈阿密戴德县居民，其中很多是来自加勒比盆地和南美洲的移民，该地区为HTLV-1流行区。此外，我们还接受附近ATLL流行地区的患者材料或会诊。经回顾发现，我们的病例中有9％最初被误诊为其他更常见的T细胞肿瘤。这些病例在单纯基于患者来自易感地域而进行的HTLV-1/2抗体血清学检测后，或者从最初的淋巴瘤型或冒烟型肿瘤转变为白血病后才被重新确诊，这促进了HTLV-1/2抗体检测的应用。这篇文献的目的是为了描述这些最初被误诊的病例，并为了强调ATLL的组织病理学和临床多样性。

　　结果

　　我们鉴定了位在本机构进行诊断和治疗的HTLV-1/2抗体血清学检测阳性的T细胞肿瘤患者。其中，9名患者（4％）被正确诊断为ATLL，因为他们在初诊时已检测出HTLV-1/2血清学阳性和/或具有经典的急性或慢性ATLL的临床表现。名患者（96％）初诊时被诊断为非ATLL的T细胞肿瘤，诊断当时没有HTLV-1/2抗体检测结果。其中例（91％）暂时被诊断为PTCL,NOS，这些病例由于以下因素而进行了HTLV-1/2抗体检测：有显著的具有高度非典型性的淋巴瘤细胞的白血病样累及、患者已知来自高风险地区、具有不寻常的临床表现，或者医生决定在未知HTLV-1/2抗体状态的情况下不对任何T细胞肿瘤进行治疗。其余21例（9％）被误诊为T细胞肿瘤，这部分患者初诊时没有进行HTLV-1/2抗体检测--本文主要 　　MF/Sézary综合征样皮肤ATLL

　　13名患者（6％）表现出皮肤伴/不伴外周血（PB）受累，被误诊为MF/Sézary综合征或皮肤T细胞淋巴瘤。该组占我们误诊ATLL的62％。这些患者的临床病理特征见表1和表2。

　　患者为10名女性和3名男性（男性：女性=0.3），平均年龄61岁（范围：35-80岁）。所有患者均为非裔加勒比海人或巴西裔，其中包括6名海地人（46％），5名牙买加人（38％），1名多米尼加人（8％）和1名巴西人（8％）。1名患者HIV阳性。最常见的症状是皮疹（54％），常见瘙痒（57％）和乏力（31％）。较少见的首发症状包括发热、腹痛和淋巴结肿大。所有患者查体均见皮疹。1名患者皮肤受累仅限于非阳光照射部位（8％），但更常见的是阳光照射和非照射部位均累及，或弥漫性皮疹（92％）。皮损最常见结节性丘疹（69％），其次为色素沉着斑块或红斑（31％）。3例患者（23％）在初次查体时可见淋巴结肿大，4/12例可见肝脾肿大（33％）。6例患者可见血清钙升高（46％），9例（69％）初诊时可见乳酸脱氢酶（LDH）至少轻度升高。尽管这些患者中大多数（69％）在初诊时可见白细胞增多，平均外周血白细胞计数为60,个细胞/mm3，但白细胞计数范围差异较大，从5个细胞/mm3至272个细胞/mm3不等。绝大多数患者有绝对的淋巴细胞增多症（77％）。由于没有存档，所以初诊时的外周血涂片无法用于复查。但外周血涂片检查报告为电子报告，其中2/9例（22％）无形态异常，7例（78％）显示循环淋巴细胞异常。形态学上异常的循环淋巴细胞可见以下类型细胞核：4例为“脑回样”，2例轻度至中度的锯齿状或有裂核，1例为“三叶草样”。“脑回样”、轻度至中度锯齿状或有裂核状的非典型淋巴细胞核被认为符合Sézary综合征的特征。1例伴有“三叶草样”细胞核的异常淋巴细胞增多症患者应该进行HTLV-1检测，但未检测。4例患者进行了外周血流式细胞术检查，结果提示为T细胞肿瘤白血病样累及，CD4阳性，TCTαβ型，其中3例CD7表达缺失，1例CD7尚存。流式细胞术显示，在3/4例患者中，CD25至少表达于部分淋巴瘤细胞。流式细胞术未检测CD26。

　　皮肤病变活检显示为T细胞淋巴瘤，瘤细胞大多呈苔藓样或呈浅表真皮模式分布（6例，46％），其余病例表现为纵隔淋巴结肿大（5例，38％）或仅分布于血管周围/毛囊周围（2例，15％）。10例（77%）可见不同程度的亲表皮性，8例（62%）可见Pautrier微脓肿。各病例中瘤细胞的形态差异很大。活检显示大多数瘤细胞大小不等，可小到中等大，或大而不规则的核轮廓，染色质深染（8例，62％）；3例由小的多形性或齿状淋巴瘤细胞（23％）构成；2例主要由大细胞构成，这些细胞核轮廓圆形，开放性泡状核染色质（15％）。这些病例均未见大的多形性hallmark细胞，也未见RS/HL样细胞。

　　所有病例均表达CD3。淋巴瘤细胞为CD4阳性或CD4/CD8双阳性。所有病例CD7至少部分表达缺失，2例（2/9;25％）可见CD5表达缺失。所有病例中均可见CD25至少呈弱阳性表达（8/8,％），但重要的是该项检测是对所有病例进行淋巴瘤重新分类时进行的回顾性检测。5/11例（45％）可见不同程度的CD30阳性表达。淋巴瘤细胞中CD30表达程度的差异很大，从少许阳性细胞到50％阳性不等。2例主要由大细胞构成的病例未见CD30表达，且累及皮肤的ATLL中未见似HL或CD30阳性淋巴组织增生性疾病（淋巴瘤样丘疹病或原发性皮肤ALCL）者。

　　在每个患者的病程中，随着B症状的进展，进行性白血病样累及和/或淋巴结肿大变逐渐变得明显，这促使进行HTLV-1/2血清学检测。根据临床标准，这些ATLL病例为7例（54％）淋巴瘤样型、5例（38％）急性型、1例（8％）慢性型。患者接受了多种方案的化疗（见表1）。11/13名患者死于疾病或疾病相关感染（85％）。

　　1例MF样ATLL见图1（病例7，表1和表2）。该患者为71岁牙买加女性，首发症状为严重瘙痒和弥漫性皮疹，无外周血淋巴细胞增多。皮疹活检显示为淋巴瘤（图1），并诊断为MF。随后该患者出现弥漫性淋巴结肿大，这促使了对其进行HTLV-1/2血清学检测，结果为阳性，因此该病例的诊断被修改为ATLL累及皮肤。

表1.MF/Sézary综合征样ATLL的临床特征

　　ALC：绝对淋巴细胞计数；AMP：阿霉素-雷莫司汀-泼尼松；AZT：叠氮胸苷；BM：骨髓；CHOP：环磷腺苷-多柔比星-长春新碱-泼尼松；EPOCH：依托泊苷-泼尼松-长春新碱-环磷腺苷-多柔比星；GemOx：吉西他滨-奥沙利铂；GVD：吉西他滨-长春瑞滨-Doxil；HSM：肝脾肿大；IFN：干扰素；IVAC：依托泊苷-依托泊苷-阿糖胞苷；IVAM：异环磷酰胺-依托泊苷-阿糖胞苷-甲氨蝶呤；LAD：淋巴结病；LDH：乳酸脱氢酶；NP：未提供；PBS：外周血涂片；TOD：诊断时；ULN：正常值上限；VCAP：长春新碱-环磷酰胺-阿霉素-泼尼松；VECP：卡铂-依托泊苷-长春新碱-泼尼松；WBC：白细胞；U：未知。

表2.MF/Sézary综合征样ATLL的组织病理学特征

　　+：阳性；—：阴性；NP：未检测。

　　图1.MF样ATLL。HE染色可见过度角化和淋巴瘤细胞累及浅表及深部真皮（A）。淋巴瘤细胞体积较小，细胞学特征不典型，沿真皮-表皮连接处呈苔藓状分布，具有亲表皮性（B）并形成Pautrier微脓肿（C）。免疫组化证实非典型淋巴细胞为CD4+T细胞（D）。A：×，B-D：×。

　　ALCL样ATLL

　　7例ATLL最初被误诊为ALK-ALCL，占误诊病例的33％和所有ATLL病例的3％。病例的临床病理特征见表3和表4。患者包括4名女性和3名男性（男性：女性=0.75），平均年龄56岁（范围44-83岁）。其中4名患者为海地裔或海地居民（57％），其余患者为巴拿马人、牙买加人和委内瑞拉人。1名患者HIV阳性。最常见症状是肿块相关的疼痛（71％）。发热、盗汗、呼吸困难和意识模糊的主诉较少见。所有病例临床表现均为淋巴瘤型，未见外周血淋巴细胞增多症。5/7例患者血清钙正常，4/6例（67％）患者血清LDH升高。只有1例患者出现肝脾肿大。

　　受累淋巴结可见中等至大的瘤细胞呈弥漫性分布，伴有不同程度的粘附和窦内累及。所有病例均可见多形性淋巴瘤细胞，伴有间变形态和hallmark细胞。在诊断时，所有病例诊断时均表达CD30。虽然大多数患者可见CD30强阳性表达，但有1例CD30呈弥漫性弱阳性，类似小细胞型ALCL中小细胞成分的CD30表达模式。所有病例中ALK-1蛋白均为阴性。5/6例（83％）可见CD25阳性（所有病例均进行了回顾性检测）。1例（病例1）可见少量大B细胞EBER阳性，其余病例EBER均阴性。为了确认该例（患者1）确实为ATLL，我们使用HTLV-1特异性引物对肿瘤标本DNA中的ENV、GAG、POL、TAX基因进行PCR检测，均为阳性（结果显示在图2中）。我们还使用FISH法检测了2例TP63和DUSP22基因重排，结果均为阴性。随着疾病发展，所有患者均进展至白血病阶段，或在不同解剖部位的活检发现了CD30阳性淋巴瘤细胞亚群，从而促使对其进行HTLV-1/2抗体检测。4/5例患者对以阿霉素为基础的联合化疗开始是有效的（80％，1例完全缓解，3例部分缓解），但后来均出现复发或出现难治性疾病。4/5名医院，并确认死亡。1名患者带瘤生存。1名老年患者（＃1）仅接受姑息性放疗，医院。1例（#3）拒绝医院。

　　1例ALCL样ATLL不同时间点的活检结果见图3和图4。该患者是一名78岁的海地女性，首发症状为腹痛、厌食和体重减轻（患者7，表3和表4）。影像检查显示肝脏、门静脉旁和胸膜多处增强病灶。肝脏肿块活检显示为淋巴瘤广泛累及肝脏（图3），诊断为ALK-ALCL。患者以CHOP方案开始化疗。

　　初诊后6个月后进行胃镜检查发现胃大弯处存在1.5cm溃疡，活检显示为顽固性大T细胞淋巴瘤，此时大部分细胞CD30阴性（图4）。鉴于胃活检中仅局灶CD30表达，与该患者最初的CD30阳性淋巴瘤不相符，因此我们对该患者HTLV-1/2抗体进行血清学检测，结果为阳性，患者被重新诊断为ATLL。我们回顾性检测了在患者活检组织（肝脏和胃）中的CD25表达情况，呈弥漫强阳性（图3和图4）。

表3.ALK-ALCL样ATLL的临床特征

　　U：未知；CHOP：环磷酰胺-阿霉素-长春新碱-泼尼松；DHAP：地塞米松-大剂量阿糖胞苷-顺铂；EPOCH：依托泊苷-泼尼松-长春新碱-环磷酰胺-多柔比星；VACOP-B：长春新碱-阿霉素-环磷酰胺-长春新碱-泼尼松-龙博莱霉素；VCAP-AMP-VECP：长春新碱-环磷酰胺-多柔比星-泼尼松（VCAP），阿霉素-雷莫司汀-泼尼松（AMP），长春新碱-依托泊苷-卡铂-泼尼松（VECP）；SOB：气促；LAD：淋巴结病；RUQ：右上象限；LN：淋巴结；WBC：白细胞计数；TOD：诊断时；ALC：绝对淋巴细胞计数；LDH：乳酸脱氢酶；BM：骨髓。

表4.ALK-ALCL样ATLL的组织病理学特征

　　+：阳性；—：阴性；NP：未检测。

　　图3.ALK-ALCL样ATLL，CD30阳性，肝活检。肝脏肿块穿刺活检HE染色切片显示淋巴瘤弥漫性肝脏。淋巴瘤细胞体积较大，具有明显的多形性和间变性形态学特征。可见hallmark细胞（A）。免疫组化显示淋巴瘤细胞CD3（B）为阳性，CD30（C）为弥漫强阳性。回顾性检测发现，淋巴瘤细胞也表达CD25（D）。A-D：×。

　　图4.顽固性ALK-ALCL样ATLL，于初诊6个月后的胃部活检，局灶性CD30表达，与图3为同一患者。胃组织切片HE染色可见淋巴瘤的弥漫性粘膜累及（A），淋巴瘤细胞呈非典型性，中等大小。免疫组化可见瘤细胞表达CD3（B），但CD30（C）仅少量表达。部分淋巴瘤细胞可见CD25表达（D）。A-D：×。

　　T-PLL样ATLL

　　本研究中的ATLL有1例最初被诊断为T-PLL。该患者为70岁男性，海地人。由于该患者出现标志性的淋巴细胞增多症（白细胞数高达513cells/mm3），可见贫血、血小板减少以及血清LDH升高，因此一开始被诊断为T-PLL。该患者主诉全身乏力、易疲劳和上身疼痛等症状。体检过程中并没有发现该患者有明显的皮损和肝脾肿大。外周血涂片可见淋巴细胞增生。流式检测确认为CD4+T细胞肿瘤，TCRα/β型，CD25为阴性。免疫组化可见淋巴瘤细胞TCL-1蛋白阳性。FISH结果可见TCL-1基因重排阳性，在6.5%的细胞核内可见分离型信号（正常情况下应小于3%）（图5）。FISH结果中仅有6.5%的细胞可见TCL-1基因重排，表明这种异常可能是由于部分淋巴瘤细胞发生继发性细胞遗传学变化导致的。

　　骨髓活检结果为广泛累及骨髓的T细胞肿瘤，肿瘤由小至中等大小淋巴细胞构成的，约占骨髓细胞的80%。淋巴瘤细胞CD3阳性、CD4阳性、CD25阴性、TIA阴性、CD30阴性。EBER原位杂交结果为阴性。

　　尽管淋巴瘤细胞也会有非典型的免疫表型（CD7+，CD25-），但该例淋巴瘤中可见弥散性的骨髓受累和TCL-1基因重排，这都是典型的ATLL所不具备的特性。鉴于该患者为海地裔且未发生肝脾肿大，我们对其进行了HTLV-1/2抗体的血清学检测，结果为阳性，支持了伴TCL-1基因重排的ATLL的诊断。为了进一步确认ATLL的诊断，我们提取外周血中单核细胞的DNA，以HTLV-1/2特异性引物进行PCR。我们在两个时间点提取标本，第一个是在给予阿伦单抗和多轮白细胞去除术后（白细胞数量为cells/mm3）；第二次是在患者复发后出现白细胞数增多后再次提取DNA进行PCR反应（图2）。尽管该患者一开始对阿伦单抗、齐多夫定和干扰素表现出良好的血液学反应，但后续还是出现病情恶化。有趣的是，该患者的ENV基因PCR结果显示有2个不同大小的片段（该结果在两次不同的PCR实验中得到重复），其中一个条带较小，这可能是由于肿瘤中存在其它有缺陷的原病毒拷贝，以我们的经验判断这种情况可能存在于ATLL中。

　　图2.使用HTLV-1特异性引物检测患者或肿瘤标本DNA中ENV、GAG、POL、TAX基因的TouchdownPCR胶图。以HTLV-1转化细胞系C作为HTLV-1阳性对照（上图）。从上至下第三张图为ALK-ALCL样ATLL。PTCL,NOS，淋巴上皮样型ATLL和T-PLL样ATLL见第二张图和第四张图，稍后讨论。

　　图5.T-PLL样ATLL，TCL-1基因重排阳性。外周血涂片显示为白血病样累及，瘤细胞中到大，具有不规则核轮廓，核仁明显，胞质丰富（A，WeightGiemsa染色，×1）。骨髓穿刺活检显示淋巴瘤弥漫浸润于间质，由小到中等大小的淋巴样细胞构成，非典型细胞核膜不规则（B，C：HE染色，×1，×）。免疫组化证实瘤细胞为T细胞，CD3阳性（E）、CD4阳性（D）、CD8阴性（E中小图）、CD25阴性（F），但TCL-1蛋白阳性（G）。FISH显示TCL-1重排为阳性（H箭头所指）。凝胶图显示了用ATLL特异性引物检测患者外周血单核细胞DNA中TAX、GAG和POL基因的PCR结果（阿仑单抗治疗及白细胞去除术后白血球计数为个细胞/mm3），ATL-84和ATL-原代细胞系用作HTLV-1阳性对照，Jurkat细胞系用作HTLV-1阴性对照（I）。D-F：×，G：×。

　　PTCL,NOS淋巴上皮样亚型样ATLL

　　患者为70岁男性，从厄瓜多尔至我们医疗中心就诊，有HTLV-1/2抗体阳性史，发热及盗汗9个月，经验性抗生素治疗无效。该患者脾肿大和LDH升高，但血钙和外周血计数正常。影像学检查显示纵隔、下腹、肺门和腋窝淋巴结肿大。CT-PET扫描显示全骨骼骨髓弥散性代谢增强，SUV值高达3.7。

　　骨髓活检可见淋巴瘤广泛侵犯，瘤细胞由多型性细胞群构成，小到中等大的非典型淋巴样细胞，混合有丰富的组织细胞、散在的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、浆细胞和成纤维细胞（图6）。此外还可见有明显核仁的散在HL样大淋巴细胞。小到中等大的瘤细胞表达CD3和CD8，CD5和CD7阳性，CD4和CD25阴性。散在的HL样大细胞共表达强阳性CD30。可见少量EBER阳性反应性B细胞。由于该患者在就诊时已知HTLV-1阳性，因此该病例被诊断为淋巴上皮样型ATLL。然而，如果我们没有获得HTLV-1的信息，那么该病例很可能会被误诊为淋巴上皮样（Lennert）PTCL,NOS。由于该病例不寻常的组织病理学特征，我们从福尔马林固定的石蜡包埋组织切片中切取组织块，对其进行HTLV-1特异性基因的PCR检测，证实存在HTLV-1来源的ENV，GAG，POL和TAX基因（图2）。

　　随后采用VCAP方案（长春新碱-环磷酰胺-多柔比星-泼尼松）和DP方案（多柔比星-泼尼松）化疗，以模拟LSG-15方案（日式VCAP-AMP-VECP），但该方案对其毒性过大。随后进行2个疗程的低剂量卡铂-依托泊苷-泼尼松化疗，然后每月2次阿仑单抗治疗，但CT-PET扫描可发现颈部、胸部、腹部、骨盆和腹股沟存在多处高代谢性淋巴结并见新发的肝脏受累及广泛的高代谢性骨骼病灶。

　　图6：PTCL,NOS淋巴上皮样亚型ATLL。骨髓核心活检可见骨髓广泛受累的淋巴造血肿瘤，肿瘤替代了造血骨髓（A）。肿瘤细胞可见多型性形态，由从小到中等大的非典型淋巴细胞组成，富于组织细胞、散在的和松散簇状的嗜酸性粒细胞、浆细胞和成纤维细胞（B，C）。可见散在的大的HL样细胞（D）。免疫组化检测可见CD30表达（D，小图）。大多数淋巴瘤细胞表达CD3（E）和CD8（F），而CD4（G）和CD25（H）表达缺失。A-D：HE染色，A：×；B，C：×；D：×。E-H：免疫组化染色，×。

　　外周T细胞淋巴瘤，非特指型，淋巴上皮样亚型样ATLL

　　70岁老年男性患者，阳性血浆HTLV-1/2抗体，9个月的发热、盗汗史，抗生素治疗无反应。患者脾大，LDH升高，但血钙、外周血计数正常。影像学显示纵隔、隆突下、腋窝淋巴结肿大。CT-PET显示弥漫型骨髓代谢增高，SUV吸收值最高3.7。

　　骨髓活检显示广泛的淋巴瘤累及，多形性细胞，小-中等大非典型淋巴样细胞，混有丰富的组织细胞，散在嗜酸粒细胞，肥大细胞，浆细胞和纤维母细胞。也可见显核仁的散在霍奇金样大细胞。小到中等大小淋巴样细胞表达CD3和CD8，CD5,CD7，不表达CD4和CD25。散在霍奇金样大细胞强表达CD30。可见少量EBER阳性反应性B细胞。因为该患者发病时HTLV-1状态已知，所以被诊断为ATLL，淋巴上皮亚型。然而，如果不知道这些资料，该患者很可能被诊断为外周T细胞淋巴瘤，非特指型，淋巴上皮样亚型（Lennert型）。患者随后进行了VCAP，续以DP治疗，但因毒性较大而改用2疗程的卡铂/依托泊苷/强的松，但CT-PET见多处高代谢淋巴结，位于头颈部，胸壁、腹部、盆腔、腹股沟，并可能伴有肝脏新发累及，广泛高代谢骨病灶。

　　讨论

　　在我们的病例中，ATLL最常被误诊为MF/Sézary综合症，占了误诊病例的62%。与文献中其他的报道一致，这些病例显示，在缺乏HTLV-1检测的情况下，冒烟型或慢性ATLL累及孤立性皮肤（皮肤ATLL）或者皮肤伴白血病样病变，可能被误诊为MF或MF/Sézary综合症。这种误诊会带来很大的问题，因为将导致ATLL不可避免的病情进展和差预后。

　　作为系统型ATLL的一个表现，皮肤受累见于所有临床亚型的ATLL中，发生率43%-72%。ATLL的主要皮肤病变包括伴有显著不规则核的小的多形性细胞，或大的多形性淋巴瘤细胞，两种细胞均常见于急性系统型ATLL继发累及皮肤。然而，当慢性或者冒烟型ATLL累及皮肤，或者当ATLL原发累及皮肤的时候，累及程度和细胞学非典型性可以非常不明显。这种病例，组织学和临床特征可能与MF或Sézary综合症相似。

　　关于ATLL与MF/Sézary综合症的鉴别诊断，总的来说，与MF相比，ATLL的皮肤累及常由相对更单一的瘤细胞群构成，缺乏反应性组织细胞、淋巴细胞和粒细胞。然而，这些特点是非特异性的，也缺乏敏感性，因此不足以依赖或至少很难在特定的病例中应用。鉴别MF与ATLL累及皮肤时，形态学差异很不明显，最难就在与冒烟型/慢性ATLL和皮肤限制性ATLL的鉴别上，因其细胞学非典型性更不明显，因此更像MF。也有些患者，缺乏肝脾肿大、高钙和LDH的升高，从临床的角度也易被误诊。

　　伴有MF或者Sézary综合症样特点的原发皮肤和皮肤/白血病型ATLL已经有报道。原发皮肤MF样ATLL典型地表现为皮肤红斑和/或皮肤结节（在MF发病时并不常见），组织学特点包括亲表皮现象和Pautrier微脓肿。Takahashi和Dosaka的研究均分别描述了一种皮肤型的冒烟型ATLL，这种患者主要累及或只累及皮肤。这些皮肤T细胞肿瘤伴有单克隆扩展的辅助性T细胞，并整合了HTLV-1。尽管呈现高滴度的抗HTLV-1抗体，但外周血克隆性T细胞阴性或者1%。这些报道的病例强调了ATLL可以局限于皮肤，不伴有或伴极少的系统性（外周血）累及，这种情况下非常类似更为常见的皮肤T细胞肿瘤，比如MF。

　　如果在淋巴瘤的诊断中考虑到了MF或者Sézary与ATLL的鉴别，免疫表型将非常有帮助，因为ATLL表达CD25、CCR4和FoxP3.然而，要注意除了ATLL以外，其他T细胞肿瘤也表达这些标记，包括一部分MF和PTCL，NOS。尽管FoxP3开始被认为是ATLL的特异性标记，但现在其表达也见于皮肤T细胞淋巴瘤，包括MF，PTCL,NOS，和ALCL。另外，就像本文报告的这个病例，由于组织学和临床表现与更为常见的MF或者Sézary综合症重叠，可能一开始并不会考虑到ATLL的诊断，因此可能就不会进行鉴别诊断的检测项目。基于我们对ATLL的经验，我们建议对所有新诊断的皮肤T细胞淋巴瘤至少都应该进行免疫组化检测CD25，以筛查ATLL。尽管并不特异，但在这种情况下结合CD25和FoxP3的表达可以提示ATLL的可能，因此可以进一步进行适当的血液学或病毒检测。

　　本文中我们也报道了7例开始被误诊为ALK-ALCL的ATLL病例，占我们这组ATLL病例的3%，占误诊病例的33%。与ATLL相比，ALCL有可预见的和可重复的组织病理学特征。不幸的是，少量ATLL可以模拟这些特点。ALCL常由较粘附的中等到大的多形性瘤细胞构成，常伴有窦内累及，均匀一致地强表达CD30是必要条件。这些特点的结合是ALCL的特征，可用于建立诊断。我们报道了一组满足这些ALCL诊断标准的ATLL病例，并表现为淋巴瘤样累及而无白血病期特征。对这组患者进行血浆HTLV-1/2检测最常见的原因是人口统计学（来自易感地区），并且随后的活检显示持续存在的淋巴瘤，而这种淋巴瘤并不弥漫表达CD30。这些病例最常见的进展是，CD30阴性的淋巴瘤和/或进展为旺炽性白血病样累及（转化为ATLL急性期），这些特点支持其并非ALCL--这一点非常重要，因为我们最终用于支持ATLL诊断的抗HTLV-1/2血浆检测，尤其是在HTLV-1流行地区的患者中，对ATLL的诊断并非必须的。

　　从临床角度来看，ALK-ALCL与ATLL相似，也可以有白血病期，可见包括骨的弥漫性系统性累及，进展性疾病和差预后。由于这些肿瘤的临床进展非常相似，CD30阳性淋巴瘤样ATLL，被错误地分类为ALK阴性ALCL，通常不会被怀疑分类错误。至于免疫表型，虽然ATLL，包括淋巴瘤样型，典型地表达CD25和FoxP3，不表达细胞毒标记，但不管是CD25和FoxP3的表达，还是细胞毒标记表达的缺乏，都不能除外ALK-ALCL。事实上，ALCL常表达CD25，也有报道表达FoxP3，并可以缺乏细胞毒标记。对这些病例，唯一可重复的有助分类的检测可能是对HTLV-1病毒在淋巴瘤细胞中的克隆性整合的识别，或者是基于阳性血浆抗HTLV-1/2抗体检测的克隆性整合。

　　部分ATLL表达CD30，表达程度变化很大，从0到%。在培养的细胞中，HTLV-1病毒编码蛋白TAX诱导CD21/EBV受体表达于T细胞，然后诱导ATLL的瘤细胞表达CD30。少量先前的研究与我们本文的发现相似，也显示了少量满足ALCL诊断标准的淋巴瘤与HTLV-1感染相关，因为血浆检测识别了淋巴瘤细胞中整合了HTLV-1。Takeshita等发现在HTLV-1流行区域18%ATLL病例瘤细胞表达CD30。而CD30表达范围在先前的报道中并不特异，CD30阳性的ATLL的组织学特征包括多形性中和大的细胞，与ALCL瘤细胞相似。先前的研究中，CD30阳性和CD30阴性ATLL还有其他类似的表型模式，都显示完全整合的HTLV-1前病毒RNA。有趣的是，与本文报道的病例相似，CD30阳性ATLL可位于节内或节外，呈多形性或者间变的形态特征，常于窦内分布，瘤细胞松散粘附的生长方式，这些特征与ALCL重叠。而且，这些患者表现为淋巴结肿大和节外肿瘤，主要位于皮下、骨、胃肠道和软组织。而白血病、骨髓、肝脾累及和高钙血症则很少见。

　　Takeshita等人分析了ALCL样ATLL的细胞粘附分子后发现，于ALCL相似，其细胞常CD54（ICAM1）阳性而LFA1α阴性。相反，CD30阴性ATLL常见ICAM1阴性而LFA1α阳性。推测在ALCL样ATLL中，CD54（ICAM1）阳性和LFA1α阴性可能与局部肿瘤形成和非白血性表现相关，这点类似于ALCL。这些CD30弥漫阳性的ATLL，特别是当它们出现在非HTLV-1流行地区人群中（尤其在美国）时，其淋巴瘤样表现很容易被误诊为ALK-ALCL。鉴于ATLL的淋巴瘤样型，包括CD30阳性型，在西方国家更常见，所以认识这些ATLL亚型非常重要。

　　我们报告了一例ATLL，它与T-PLL非常相似，该类型占我们病例的0.5％。在该病例中可见TCL-1蛋白表达和TCL-1基因重排，HTLV-1抗体的血清学测试为阳性，且PCR鉴定了HTLV-1相关蛋白基因在淋巴瘤细胞中表达。因此确诊为ATLL伴TCL-1基因重排。据我们所知，TCL-1基因重排在ATLL中从未见报道。与MF样和ALK-ALCL样ATLL类似，该病例在未怀疑为ATLL的情况下很容易被误诊为T-PLL。

　　据报道，T-PLL表达TCL-1蛋白，这在T细胞淋巴瘤中非常独特。TCL-1蛋白的表达可通过免疫组化检测，且可检测到TCL-1基因重排。然而，我们的病例表明，少数的ATLL也可见TCL-1蛋白表达和TCL-1重排。T-PLL的侵袭性和较短的生存期与ATLL相似，可能是因为一部分ATLL被误诊为T-PLL而未发觉。

　　同样，本文中我们报告了一例全身性ATLL，其可见广泛的骨和骨髓受累，组织病理学特征和临床特征类似于PTCL,NOS。我们认为，该病例在没有进行HTLV-1/2抗体血清学检测的情况下也很容易被误诊，而这种检测只根据患者人群进行。该病例表现出ATLL不常见的特征，包括广泛的骨髓受累、存在多形性浸润和淋巴瘤细胞免疫表型（CD8阳性，CD5和CD7的表达保留，CD4和CD25表达缺失）。与上述T-PLL样ATLL类似，本病例证明是一种弥漫性骨髓受累的ATLL亚型，可具有或不具有白血病阶段，形态学特征令人意想不到，免疫表型也极不寻常。这些ATLL病例特别难以识别。

　　总之，虽然不是完全不可能，但根据临床表现、形态学和免疫表型可靠地将ATLL与其他T细胞肿瘤区分开是非常困难的。在本报告中，我们描述了一组具有不同临床病理特征的ATLL，这些特征最后导致了误诊。尽管存在固有的困难，但对ATLL及时诊断具有重要的预后和治疗意义。

　　本研究的一个缺陷是，所有HTLV-1抗体阳性T细胞肿瘤患者都被我们归类为ATLL。虽然发展为T细胞肿瘤的HTLV-1血清阳性患者很可能患有ATLL，但可以想象的是，感染HTLV-1的患者也可以发展成非ATLL的T细胞肿瘤。实际上，随着人群中HTLV-1血清阳性率增加，非ATLL的T细胞肿瘤的可能性也会增加，并且在这种形势下，对淋巴瘤进行分类时需要检测肿瘤细胞内整合的HTLV-1。这种鉴定方法已在本文的病例中使用。此外，本文数据中所描述的临床进展和疾病转归与ATLL的临床进展和疾病转归相一致，因此支持了这些解释。

　　此外，本文中某些T细胞肿瘤的分类还受到偶然性的影响。具体而言，因为我们的一些临床医生根据自己的经验认为必须在知晓HTLV-1状态的情况下才对T细胞肿瘤进行治疗，因此由于治疗患者的医生不同而产生了选择偏倚。在我们的研究中，被误诊的T细胞肿瘤若被这些临床医生治疗，则在治疗前会被重新确诊，且为了本文的目的这类病例被认为是诊断正确的。考虑到我们是从临床和病理记录中获得的数据，因此我们无法在本文的病例中识别出这些病例。因此，按理说在我们的病例中，正确诊断的ATLL中也存在一些从组织病理学角度不能特异性识别的病例。

　　根据我们的研究结果，我们建议对所有可能有HTLV-1暴露史的T细胞肿瘤患者中进行HTLV-1/2的血清学检测。如果不对单纯基于患者的人群的诊断保持高度警惕，则部分ATLL很容易被误诊。

　　原文题目：AdultT-cellleukemia/lymphomacanbeindistinguishablefromothermore 　　原文出处：ModPathol.Feb15.doi:10./s---3.[Epubaheadofprint]

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