作者：第二医院消化内科赵朕华廖专李兆申
胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，占间叶源性肿瘤的18%和消化道肿瘤的1%，每年发病率为1/10万～2/10万。恶性GIST预后差，根治性切除术后5年复发率高达50%，转移性GIST既往中位生存期仅9个月。GIST主要由梭形细胞和上皮样细胞构成，根据两种细胞所占比例可分为梭形细胞型、上皮样细胞型以及梭形和上皮细胞混合型；根据基因突变类型，可分为KIT突变型和血小板源性生长因子受体α（PDGFRA）突变型等，其中，以KIT突变型常见。95%以上的GIST为KIT蛋白（CD）阳性表达，即使是KIT蛋白阴性的GIST，只要存在KIT或PDGFRA基因突变，即可诊断为GIST。GIST好发于胃、小肠，其次为结直肠、食管。最常见的转移部位为肝脏、腹膜和网膜。本文就GIST的治疗进展作一综述。
一、恶性风险分级
GIST风险分级与病灶大小、部位、有丝分裂数、手术切缘、肿瘤破裂等有关，其中病灶大小、部位和有丝分裂数是最主要的分级参数。手术切除肿瘤时，应确保切缘阴性，残留病灶可导致复发或转移。肿瘤破裂可诱发腹腔种植或转移，无论术前、术中破裂，预后均不佳。有丝分裂数常代表复制潜能和组织活性，因此将其列为间质瘤风险分级的重要参数之一。日本GIST临床实践指南根据肿瘤大小和有丝分裂数，将GIST分为高危组、中危组、低危组以及极低危组（表1）。该指南指出，细胞增殖标记物MIB-1含量以及有无肿瘤组织坏死亦可反映GIST增殖活性和危险程度（表2）。韩国GIST临床诊疗指南将GIST危险分级细化为胃和非胃，欧洲临床肿瘤协会（ESMO）制定的GIST危险分级更为详细，包括胃、十二指肠、空回肠和直肠，但两者的分级划分程度较为相似（表3）。
二、治疗和随访
对于直径≤2cm的上消化道GIST，如食管、胃和十二指肠GIST，ESMO指南建议行内镜超声（EUS）检查并随访。对于直径＞2cm的GIST，因恶变程度较高，应首选手术切除并送病理检查，以指导制定下一步治疗方案。对于手术切除困难、风险高的病灶可选择酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）辅助化疗和新辅助化疗。对于恶变风险高且常伴有明显症状的直肠GIST，不论肿瘤大小，均建议行手术切除并送病理检查。
1.手术：根治性切除是治疗GIST的首选方案。直径＞2cm或≤2cm恶性程度高的可切除病灶，均应行手术切除，并确保手术切缘阴性和避免术中肿瘤破裂，以降低复发和转移。但对于最佳手术切除范围并无明确定论，一般不需淋巴结清扫，因区域淋巴结受侵在GIST中较罕见。
对于局限性、可切除病灶，首选完全性切除（R0手术），术后病理提示极低危组和低危组的随防间隔可较中危组和高危组延长，但不同国家指南的相关随访时间各异。日本建议极低危组和低危组GIST术后前5年每6～12个月复查CT，之后每年一次直至第10年；韩国建议术后每6个月复查，持续5年。对于中危组和高危组，日本建议术后前3年每4～6个月复查，第4、5年每6个月复查，之后每年复查一次直至第10年；韩国建议术后每3～4个月复查，持续3年后，改为每6个月复查直至第5年。欧洲关于GIST术后随访的相关研究尚少，有待进一步研究。
R1手术指手术切缘有肿瘤细胞残留的操作，其对GIST的适应证包括：①R0手术可造成器官功能缺损；②新辅助化疗效果不佳或不能实施。R1手术会降低总生存期，建议行二次手术完全切除或给予化疗支持治疗。
腹腔镜切除GIST已有多个小样本研究，但目前多数仍局限于较小的低危组肿瘤。鉴于GIST有破裂后扩散的特点，对于较大肿瘤不推荐行腹腔镜切除。腹腔镜切除具有微创、患者术后恢复快、住院时间短等优点。Matsuhashi等指出腹腔镜切除术是治疗GIST安全有效的方法之一。
近年来，内镜技术发展迅速，许多GIST患者在EUS评估后可首选内镜治疗，如内镜下黏膜切除术、内镜黏膜下剥离术、内镜下结扎术等，但应严格掌握内镜治疗的适应证和禁忌证。内镜治疗GIST的适应证：①直径＜3cm；②EUS提示病灶规则、低回声、实性；③位于黏膜肌层或黏膜下层。内镜治疗禁忌证：①直径＞3cm；②EUS提示病灶边缘不规则；③高回声区＞3mm；④囊变区＞4mm；⑤液化。研究表明EUS引导下内镜下切除术以及腹腔镜和内镜联合切除术治疗GIST安全有效，并发症少、复发率低。
2.辅助化疗：对于不宜手术切除的病灶、术后残留灶（R1手术）、瘤体破裂者以及复发、转移灶，目前均建议采用伊马替尼辅助治疗。伊马替尼是跨膜信号转导抑制剂，通过封闭腺苷三磷酸结合KIT区域发挥作用。伊马替尼常规使用剂量为mg/d，但KIT第9外显子突变型GIST对常规剂量伊马替尼疗效差，推荐用量为mg/d。
目前关于辅助化疗的最佳用药时长尚无定论。美国和欧洲的研究提出，中高危组GIST患者的辅助化疗时间应≥1年。韩国GIST临床诊疗指南指出，伊马替尼治疗不可中止，除非病情进展、发生严重不良反应或患者拒绝治疗。一旦停用伊马替尼，病灶将可能进展，但再次给予伊马替尼时，病情可控制。日本GIST临床实践指南还指出，对常规剂量伊马替尼反应尚可的GIST患者应每3个月复查CT，评估疗效。
3.新辅助化疗：新辅助化疗的目的在于使肿瘤降期、降低手术难度和提高肿瘤根治性切除率。GIST新辅助化疗的适应证包括：①不可实施R0手术者，如肿瘤较大或位置特殊造成毗邻脏器受损或难以达到阴性切缘，但化疗可缩减瘤体大小；②化疗可降低手术风险，如出血、肿瘤破裂等。新辅助化疗推荐伊马替尼剂量从mg/d开始，对于KIT第9外显子突变型GIST推荐mg/d，化疗可持续至手术前，在此期间，应密切监测肿瘤变化。美国国立癌症网（NCCN）建议应于治疗2～4周时复查PET-CT，且术后能耐受口服药则继续服药。但亦有报道称，术前应停止化疗1～2周，使胃肠道水肿减轻，骨髓造血功能恢复。一般情况下，GIST患者对新辅助化疗的最大耐受时间为6～12个月，当肿瘤能完整、安全切除时，应及时手术治疗，过度延长化疗时间可导致继发性耐药。
4.耐药性治疗：研究指出多数GIST患者经酪氨酸激酶抑制剂治疗2年内会产生耐药性。当常规剂量伊马替尼不能控制病情，病灶出现复发、转移时，常见的治疗方案包括：①增大剂量至mg/d；②改用二、三线药物，如舒尼替尼、瑞戈非尼等；③给予临床试验药物；④对症支持治疗。然而，日本GIST临床实践指南不建议采用大剂量伊马替尼（＞mg/d）治疗方案，因大剂量（≥mg/d）治疗将产生更多、更严重不良反应。常见的二代酪氨酸激酶抑制剂包括舒尼替尼、尼洛替尼、瑞戈非尼等。Wu等行meta分析发现，二代药物对控制GIST病情进展有较好疗效，但对总体生存率影响不大，其中瑞戈非尼作为三线药物对进展期GIST疗效显著。
对于局灶性耐药患者还可尝试动脉栓塞术、射频消融、放疗或联合化疗方案，但目前相关研究有限，疗效有待进一步证实。
5.基因治疗：伊马替尼耐药分为原发性耐药和继发性耐药，前者指治疗6个月内出现肿瘤进展，后者指治疗6个月以上发生进展。原发性耐药与基因突变密切相关，如KIT第9外显子突变、PDGFRA第18外显子DV突变、KIT第11外显子-缺失突变，一般改用二线药物舒尼替尼治疗，但KIT第9外显子突变对高剂量（mg/d）伊马替尼有效。继发性耐药则与二次突变密切相关，常见的突变包括KIT第13和14外显子或第17和18外显子突变。Zheng等发现BRAF突变与继发性耐药亦有一定关系，为GIST治疗开拓了新方向。
随着内镜的普及，GIST的检出率越来越高，规范化治疗是控制疾病的有效措施。近年来对于GIST相关基因研究较多，为基因治疗指明了方向，但临床中遗传学检测尚未推广，基因治疗受到一定限制。
三、结语
恶性GIST预后差，临床工作者应严格评估GIST危险分级并给予最佳诊疗措施。一般对于直径≤2cm的上消化道GIST，建议EUS随访；直径＞2cm的GIST，首选根治性手术切除，有腹腔镜或内镜治疗适应证者可行微创治疗；任意大小直肠GIST均首选手术根治性切除；不宜手术切除的病灶、术后残留灶（R1手术）、瘤体破裂者以及复发、转移灶，目前均建议采用伊马替尼辅助化疗或新辅助化疗。临床实践工作中，医务人员应根据患者具体情况，选择个体化治疗方案。
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