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导读
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一组临床异质性极强的侵袭性淋巴瘤，是非霍奇金淋巴瘤(NHLs)中最常见的亚型。成人DLBCL最常用的标准一线治疗方案是利妥昔单抗联合CHOP（R-CHOP），但仍有30%-40%患者最终出现耐药和/或复发。这些复发或难治性(r/r)DLBCL患者后续如何治疗一直是临床痛点，即使接受高剂量化疗联合自体干细胞移植，患者的总体预后也并不理想。
基于基因表达谱(geneexpressionprofile,GEP)的细胞起源（COO）分型(ABC、GCB或PMBCL三类）对DLBCL预后预测有重要作用，但受限于检测条件，GEP很少在临床常规使用。COO分型对患者预后的指导意义受到越来越多的重视，基于COO分型开展的一些临床试验试图寻找比R-CHOP更有效的治疗方案。但这些尝试并未带来超越R-CHOP的疗效改善，例如Phoenix研究里的依鲁替尼联合R-CHOP、ROBUST研究中的R2方案。显然，DLBCL的肿瘤生物学行为对于我们而言仍有太多未知。在此背景下，增加对r/rDLBCL分子生物学机制的了解、探索DNA层面R-CHOP方案的疗效预测因子显然具有非常重要的临床意义。
中国科学医院石远凯教授团队与燃石医学合作，共同开展了关于“探索对标准免疫化疗方案R-CHOP不同反应的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者突变谱”的研究，正是为了回答上述大家关心的问题。该研究近期在InternationalJournalofCancer（IF：5.）全文发表。
研究人群和方法
本研究为多中心、回顾性队列研究。自年1月至年12月共纳入例DLBCL患者。其中例一线接受R-CHOP方案治疗且有基线组织样本的非原发中枢神经系统的DLBCL患者纳入基线突变谱分析队列，81例临床资料完整患者纳入纵向生存分析队列。利用燃石利清?淋巴瘤基因panel对基线突变谱分析队列的肿瘤组织样本进行基于目标区域捕获测序的体细胞突变谱检测。
研究结果
1.基线体细胞突变谱揭示中枢神经系统和/或睾丸受累相关的分子特征
在例进行基线突变谱检测的患者样本中，共检出个突变，涵盖个基因：
69%的患者检出IGH重排；
其它高频突变包括PIM1(33%)、MYD88(29%)、BCL-2(29%)、TP53(29%)、CD79B(25%)和KMT2D(24%)；
超突变基因(hypermutatedgenes,单个样本≥3个突变)为PIM1(11/35)、SOCS1(3/10)、DTX1(5/17)、MYC(4/15)；
ID3、CCND3、DDX3X突变多见于40岁以下患者；
通过比较37例GCB和66例非GCB患者的突变谱发现，BCL-2融合(P=.)、EZH2(P=0.)和DDX3X(P=0.)突变在GCB亚型中富集；
值得注意的是，携带CD79B(P=0.)、MYD88LP(P=0.)、PIM1(P=0.)和MEF2B(P=0.)突变的患者比未携带这些突变的患者更有可能出现中枢神经系统和/或睾丸受累。
例一线治疗为R-CHOP的DLBCL患者突变谱
CD79B、MYD88LP突变与中枢神经系统和睾丸受累之间的关联
2.携带TP53突变的患者更倾向于原发性难治，OS更差!
R-CHOP一线治疗最佳疗效仅为SD或PD的患者和在开始一线治疗12个月内复发的患者定义为原发性难治。其中原发性难治49例，非原发性难治32例。预后分析队列（n=81）的中位疾病进展时间（TTP）和总生存时间（OS）分别为11.0个月和57.0个月。
TP53突变患者中，原发难治比例为87.0%（20/23），而TP53野生型患者中，原发难治比例仅为50.0%（29/58，P=0.）。携带TP53破坏性突变（disruptivemutation）的患者中，原发难治比例更是高达91.7%。值得注意是，BCL-2体细胞突变仅见于非原发难治患者（P=0.）。
单因素分析结果显示，TP53突变是DLBCL患者OS唯一不良预后因素。多因素分析结果则显示，BCL-2扩增（HR=2.94,95%CI-7.28=1.17,P=0.）,B2M突变（HR=2.99,95%CI-7.37=1.22,P=0.）和TP53突变（HR=3.19,95%CI-6.30=1.62,P0.01）是TTP的独立不良预后因素。
接受R-CHOP治疗DLBCL患者的OS
A.TP53突变;B.TP53破坏性突变
3.MYD88LP突变对TP53野生型患者的潜在预后价值
本研究根据TP53突变状态进一步研究了预后分析队列的突变谱情况，发现TP53野生型和TP53突变患者的突变谱没有显著差异。基于TP53野生型患者的生存分析结果显示，携带MYD88LP的患者TTP明显短于MYD88野生型或非MYD88LP突变患者。提示MYD88LP在TP53野生型患者中具有潜在预后价值。
小结与启发
随着对DLBCL分子背景研究的不断深入，TP53突变在R-CHOP背景下的临床相关性也得到了进一步阐释。本研究为TP53突变对R-CHOP治疗反应和总生存率的预后价值提供了来自中国患者的证据，TP53突变分析或可纳入常规检测以优化对患者的分层管理和治疗。
燃石利清?基因检测panel，是燃石自主研发的包含个和淋巴瘤诊疗高度相关基因的检测产品，可检测其中点突变/插入/缺失/拷贝数变异/重排（包含IGH重排、ALK、BCL2、BCL6重排等）。
专家介绍
石远凯
肿瘤内科主任医师、医学博士、博士研究生导师。
国家癌症中心副主任、中医院副院长、中国医师协会肿瘤医师分会会长、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会前任主任委员、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员、中国药学会抗肿瘤药物专业委员会主任委员、中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会主任委员、AsiaPacificJournalofClinicalOncologyco-editor-in-chief主编、TheLancetOncologyInternationalAdvisoryboardmember（国际咨询委员会委员）
关于燃石医学
燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，6年间，燃石累计检测样本超过18.5万例，在中国拥有最高的市场份额；2）基于NGS的癌症早检，目前已经进入临床验证阶段。燃石医学于年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。实验室获得广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，以及得美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。
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