白癜风用什么药膏好 http://news.39.net/bjzkhbzy/170817/5631700.html

《AmericanJournalofHematology》关于套细胞淋巴瘤（MCL）诊断、发病机制、预测因素和治疗的综述，几乎每两年更新一版，目前最新的还是版，新壶装老酒，现解读如下。直入正题

套细胞淋巴瘤的发病机制

套细胞淋巴瘤（MCL）异常克隆的发生和维持，是由细胞微环境中复杂因素的相互作用介导。MCL的发病机理多由细胞调控周期异常、DNA损伤反应、分子和基因改变、BCR信号和淋巴组织微环境相互作用等因素介导，以上因素组合形成MCL细胞增殖的基础。

1细胞周期蛋白D1过表达

细胞周期蛋白D1过表达是前生发中心B细胞MCL的主要发病机制，常与染色体易位t[11;14](q13;q32)相关。细胞周期蛋白D1可以活化细胞周期蛋白依赖性激酶4和6，而两者可以磷酸化和灭活Rb（抑癌基因）并促使有丝分裂G1到S期，从而导致细胞快速增殖。

MCL细胞周期蛋白D1的增强效应多归因于t(11;14)和细胞质CCND1等位基因定位，核仁外周区域的核仁蛋白转录，以及细胞周期蛋白D1mRNA，它与较差的预后相关。

另外，在部分细胞周期蛋白D1阴性患者中可见细胞周期蛋白D2/D3易位，它们与SOX-11表达阳性有关，且与细胞周期蛋白D1阳性MCL的基因形态和临床进程相似。

2SOX-11过表达

多数MCL患者中可见SOX-11过表达，其异常可以对MCL细胞产生多重影响，如放大BCR信号、抑制BCL-6（避免MCL细胞生发中心转化，从而保持IGHV无突变状态）、活化PAX-5、阻断B细胞成熟至浆细胞、通过血小板源生长因子受体α提高血管再生能力、上调CXCR4和FAK(黏着斑激酶)导致MCL细胞迁移和黏附于基质细胞。结果是提高PI3K/AKT信号并促使细胞黏附介导的耐药。

3TP53突变

TP53突变会上调细胞周期、抑制细胞凋亡和促进细胞生长，这些突变在MCL不同亚型中均与侵袭性进程和较差预后明确相关。

4其他分子修饰

随着伊布替尼的问世，已有很多研究探索伊布替尼耐药的机制和MCL的克隆演变，部分新的分子修饰包括：染色体复杂性、NSD2、NOTCH2、UBR5、BIRC3、TRAF2、MAP2K14、KMT2D、CARD11、SMARCA4和BTK，PI3K/AKT和整合蛋白-β1信号通路活化是伊布替尼获得性耐药的另一个机制。

5微环境影响

除了上述致病因素，组织微环境对于支持MCL细胞生长和生存、以及促进耐药也至关重要。相对于外周血，MCL患者的淋巴结微环境较为独特，其涉及BCR信号和经典NFκB通路的基因表达有差异，这一特征为MCL细胞提供了活化信号并与耐药相关。因此，靶向于BCR各信号和MCL细胞与基质细胞的相互作用，有较大潜力可以克服耐药并根除残留的MCL休眠细胞。

近期，学者将MCL分为两个大类，它们的临床表现和分子特征区别明显，如下：

1结内MCL

较常见，具有侵袭性进程，患者存在IGHV无突变的基因重排、SOX-11过表达、基因组高度不稳定（常见ATM,、CDKN2A和染色质修饰性突变）和其他致癌突变及表观遗传学修饰。另外，结内MCL的幼稚B细胞未经受生发中心反应。

2非结内白血病性MCL

占MCL的10-20%，常存在淋巴细胞增多和脾肿大，多数病例中与惰性疾病进程和较好预后相关。学者认为生发细胞是存在IGHV（免疫球蛋白重链）突变的记忆B细胞和SOX-11阴性的生发中心熟练细胞。患者基因组稳定且很少有表观遗传学修饰，其临床特征类似于CLL，表现为异常的免疫表型(CD表达,CD5丢失)及过多的TLR2和CCND1突变。大量DNA甲基化改变或致癌突变会对预后产生负面影响。

作者发现，MALT1抑制剂可以诱导MCL细胞凋亡，还可以抑制伊布替尼耐药和伊布替尼+维奈托克双耐药MCL细胞的NF-kB和mTOR信号，而且这些结果在MCL异种移植物模型进一步确认，MALT1抑制剂可以显著抑制伊布替尼和维奈托克双耐药的体外淋巴瘤生长。另外作者发现MCL细胞存在的异常调节代谢程序可以导致伊布替尼耐药，而抑制MCL细胞氧化磷酸化可以抑制伊布替尼耐药细胞的生长。

临床表现、诊断、临床病理

临床进程

MCL患者的临床表现各异，可以表现为无症状的单克隆型MCL淋巴细胞增多，或非大肿块结内/结外病变伴最小症状，或侵袭性广义淋巴结病、血细胞减少、脾肿大、结外病变，且症状明显。

MCL的临床进程见表1，可以是冒烟型结内/结外病变或无症状的非母细胞非结内白血病，它们占MCL的10-20%，一般不需要立即启动全身治疗，等待观察策略即可；但大部分MCL患者（70-80%）表现为有症状的淋巴结病或结外病且需要全身治疗。

临床评估、诊断和临床意义

MCL的临床评估包括病史、体格检查、体力状态、伴随疾病和B症状。实验室检查必须包括全血细胞计数、综合代谢检查、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、HIV和血浆免疫球蛋白。骨髓活检和受累组织活检常在初始诊断时进行。流式外周血/骨髓/受累组织活检常表现为经典免疫表型（CD5,CD20,CD19,sIgM/sIgD,FMC-7+B细胞含单克隆κ/λ轻链,dim/negativeCD23,dim/negativeCD,细胞周期蛋白D1强表达）。受累的结内/结外组织免疫组化分析显示，转录因子SOX-11和MCL细胞的细胞周期蛋白D1(BCL-1或PRAD-1)呈强核染色。受累组织行细胞遗传学检测，90%的MCL患者可见t(11;14)(q13;q32)易位。

对受累组织活检以详细评估组织病理学特征非常关键，MCL的组织学可以表现为经典型（结内、套区、间质、弥漫性）或侵袭型（母细胞、多形）。

MCL细胞也各不相同，从小号到中号都有，从不规则细胞核到淋巴母细胞细胞（中号到大号），母细胞或多形。除了形态学，如果可行，应尽量获取脑脊液和/或腹水或胸水行免疫表型分析。另外必须获取受累非髓组织活检MCL细胞的Ki-67%结果，以预测预后。

应进行影像学分析以确定分期，包括全身PET-CT或CT。另外在临床试验中，应根据方案介绍和/或要求，行妊娠检查、避孕、脑MRI、心电图和胃肠道内镜（必须项，用来确定分期I-II）。

如果怀疑中枢侵犯应行腰椎穿刺，母细胞/多形细胞形态学MCL患者也可以行腰椎穿刺。

需要注意的是，另有关于变异自典型免疫表型的MCL报道，这些变型包括CD10+MCL、CD5阴性MCL、细胞周期蛋白D1阴性MCL、CD+MCL、SOX-11阴性MCL和CD23阳性MCL。部分患者淋巴滤泡内套区活检会有细胞周期蛋白D1+细胞，称为原位套细胞肿瘤，这些患者进展到MCL的风险极低所以不需要全身治疗，也应与MCL区分。

另外还需要区分MCL和其他淋巴恶性肿瘤，如SLL/CLL、FL、MZL、B-PLL等。t(11;14)(q13;q32)易位可见于部分MM患者(20%-25%)、SLL/CLL患者(2%-5%)和浆细胞淋巴瘤和B-PLL（20%有可见t(11;14)和细胞周期蛋白D1+细胞，称为MCL白血病期）。部分骨髓瘤、毛细胞白血病和脾淋巴瘤可见细胞周期蛋白D1表达，而SOX-11表达可见于Burkitt淋巴瘤、毛细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤。

MCL的预测因素

目前的风险预测因素包括MIPI评分和简化MIPI评分（包含体力状态、年龄、LDH正常值上限、白细胞计数），分为低、中、高危，简化MIPI评分也叫生物学MIPI评分，通过加入Ki-67%得到进一步改善，一般来说Ki-67%30%是高危。

母细胞和多形细胞形态学与典型MCL相比一般预后较差，SOX-11表达也与患者非结内白血病型MCL相关，但SOX-11与结内MCL的关系不明确；TP53突变的MCL患者预后一般较差，或标准一线化疗缓解较差；复杂染色体核型（除t(11;14)外有≥3个染色体畸形，或微阵列比较基因组杂交(Array-CGH)显示额外染色体畸形）一般预后较差。

MCL的治疗

MCL已经进入无化疗时代，大约5年前，MCL的治疗还主要是加强免疫化疗或移植巩固，但受制于化疗毒性以及第二肿瘤，只适用于年轻和体健患者。另外骨髓抑制、感染死亡率、治疗相关脊髓发育不良和第二肿瘤仍是老年患者使用苯达莫斯汀+利妥昔单抗时的

转载请注明：http://www.cqhpz.com/wazlyy/1001389.html