谈谈LncRNA与血液系统肿瘤下

 

03

慢性髓系白血病(CML)和与其相关的lncRNA

慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,绝大多数患者缓慢起病,早期常无症状,临床逐步出现乏力、食欲不振、腹部胀满、盗汗和体重降低,偶因体检发现白细胞计数增高或左上腹包块而作进一步检查。Ph染色体或bcr/abl融合基应为诊断必备条件。

(1)GuoG等发现lncRNABGL3可能是BCL/ABL融合基因介导CML细胞转化过程中的重要调节因子。与PTEN基因一样,lncRNABGL3也可作为miR-93miR-20amiR-20bmiR-a和miR-b的靶基因,以ceRNA机制影响肿瘤抑制基因PTEN的表达。研究发现过表达BGL3会显著降低BCR/ABL融合基因阳性的K白血病细胞的存活,促进伊马替尼诱导的细胞凋亡。

(2)GuoG等研究发现H19的表达水平由癌基因c-myc正向调节,并且下调其表达会加强伊马替尼诱导白血病细胞凋亡的敏感性以及抑制BCR/ABL融合基因诱导的的肿瘤形成。

04

lncRNA与淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤,主要表现为无痛性淋巴结肿大,肝脾肿大,全身各组织器官均可受累,伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。

根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)两类。病理学特征在霍奇金淋巴瘤为瘤组织内含有淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和特异性的里-斯(Reed-Steinberg)细胞,HL按照病理类型分为结节性富含淋巴细胞型和经典型,后者包括淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞消减型。NHL发病率远高于HL,是具有很强异质性的一组独立疾病的总和,病理上主要是分化程度不同的淋巴细胞、组织细胞或网状细胞,根据NHL的自然病程,可以归为三大临床类型,即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤。根据不同的淋巴细胞起源,可以分为B细胞、T细胞和NK细胞淋巴瘤。

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病,其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞,而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种,称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度生成,极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑,因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为2~3/10万,男女比例为1.6:1,大多患者年龄40岁。

(1)DooseG等发现在myc阳性的B细胞淋巴瘤中lncRNAMINCR的表达与myc呈现很强的相关性,敲减MINCR后细胞周期进程受损,并且差异基因表达分析发现MINR敲减后呈现出细胞周期相关基因的显著富集,并且这些基因的启动子区域富含myc结合位点,说明MINCR很可能参与myc转录靶基因的过程;此外,他们认为Aurora激酶A,B和复制许可因子CDT1表达下调或许可以解释敲MINCR导致的细胞淋巴瘤细胞增殖抑制。

(2)SehgalL等发现淋巴瘤EZH2突变或过表达能够引起lncRNAFAS-AS1启动子区高度甲基化,从而抑制FAS-AS1的表达,最终上调sFas;此外,FAS-AS1可通过与RBM5结合,从而抑制RBM5介导的6号外显子剪切,导致sFas表达上调使用BTK抑制剂或敲减EZH2后可以降低sFas的表达水平,从而增强Fas途径介导的细胞凋亡,这不仅为治疗淋巴瘤提供了一个新得靶点,而且为EZH2抑制剂或ibrutinib联合化疗药物治疗淋巴瘤提供了一个合理的解释。

(3)ChoSF对45名初诊MM61名治疗后和18名复发或进展的MM患者的标本进行qPCR检测ln-cRNAMALAT1的表达水平,结果发现与治疗后患者和健康对照相比初诊患者MALAT1表达上调,并且治疗前后的MALAT1表达变化幅度与患者预后相关,早期疾病进展患者治疗前后的MALAT1表达变化幅度比晚期疾病进展的变化幅度要小,而MALAT1表达变化幅度较大的患者有较长的PFS,提示MALAT1可作为多发性骨髓瘤早期进展的分子预测标志物。

(4)ZhuangW等研究发现在成骨分化过程中,MM患者间充质干细胞(MSC)内ln-cRNAMEG3的表达水平低于健康对照组,MEG3位于BMP4基因附近,敲减MEG3后成骨相关转录因子RUNX2和Os-terix骨钙素表达显著下调,同时抑制转录骨形态发生蛋白4(BMP4)的转录以上结果说明lncRNAMEG3通过促进BMP4转录从而在骨髓MSCs成骨分化过程中发挥着重要作用。

参考文献

[1]PontingCP,OliverPL,ReikW.Evolutionandfunctionsoflong-noncodingRNAs[J].Cell,,(4):-.

[2]高宏宇,杨威.长链非编码RNA在血液系统恶性肿瘤中的研究进展[J].现代肿瘤医学,,19:-.

本版编辑郑小编

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