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恶性淋巴瘤的诊断01

淋巴瘤诊断的“金标准“

病理诊断是确诊淋巴瘤的“金标准”，也就是说，准确的病理诊断是规范诊治的前提。因此一般情况下，在治疗前必须要进行病理诊断。

淋巴瘤的分类非常多，恶性程度也完全不一样，因此，对于病理学诊断的要求大为提高，不仅要求做出惰性、侵袭性和高度侵袭性，而且要精确到亚型。

不同的淋巴瘤治疗方案可能完全不同，病理诊断能帮助我们确诊是否是淋巴瘤，是哪一种淋巴瘤。

其次，有些情况下，淋巴瘤与自身免疫性疾病、病毒感染甚至结核等很多疾病临床表现非常相似，但治疗完全不一样，这时候必须要取得病理诊断才能进行针对性的治疗。

大部分淋巴瘤需要化疗或放疗来治疗，而放化疗对机体都有一定的副作用，如果是一种良性疾病误诊为淋巴瘤，对患者的心理和生理损伤都是比较大的。因此，只有明确的病理诊断之后，才能进行正确的治疗。

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淋巴结切检术

淋巴瘤的诊断和分型非常重要，只有进行肿大淋巴结的完整切取活检，才能保证有足够的组织进行组织学、免疫学、分子生物学和流式细胞术的检查，有助于病理医生对整个病变进行全面评估并得出正确的诊断，因此淋巴结切检后的组织是诊断淋巴瘤（特别是初诊患者）最为理想的病理标本。

术中尽可能完整切除包括少量周围脂肪组织的整个淋巴结，避免标本组织因牵拉、钳夹等造成机械性损失而影响日后形态观察。如果第一次取材不足，或者制片不佳，在条件允许情况下，尽可能再次进行肿大淋巴结切检。

切检淋巴瘤的部位的选择十分重要，一般应选择肿大最为明显而又不伴变性、坏死的淋巴结，应尽量避免选择腹股沟淋巴结作为活检部位，因为腹股沟淋巴结常常由于慢性炎症和纤维组织增生而难以做出正确的诊断。对于全身表浅淋巴结肿大的患者，一般推荐做颈部或腋下部位的淋巴结。

03何时进行切除、咬检或粗针穿刺？

对于无肿大淋巴结或发生于特殊部位的淋巴瘤，通常可以通过手术、内镜活检或粗针穿刺等方法获得标本进行组织学检查，如脾的淋巴瘤经常行脾完整切除，鼻型NK/T细胞淋巴瘤可以通过鼻咽镜咬检，纵隔、腹膜后的淋巴瘤经常会进行粗针穿刺用于诊断。

对于获得的小标本，尽可能保证充足的数量和体积用于诊断。对于已经确诊的患者，可对有代表性的淋巴结进行粗针穿刺来诊断淋巴瘤的复发、进行分期和评价治疗效果。

04胸腹水可以确诊淋巴瘤吗？

如果患者无全身肿大淋巴结及明确的病灶，只有胸水、腹水或心包积液，在这种情况下，可以将细胞悬液进行离心收集，然后制成石蜡包埋的细胞块，进行免疫组化分析，从而做出诊断。

05免疫组化在淋巴瘤病理诊疗中的作用

免疫组织化学又称免疫细胞化学，它是用标记的特异性抗体（或抗原）对组织内抗原（或抗体）的分布进行组织和细胞原位检测技术。

正常淋巴细胞的各个细胞系和同一细胞系不同发育阶段表达不同的细胞相关抗原，其相应肿瘤通常仍能保持正常细胞的抗原特性。免疫组化技术可以用于石蜡包埋组织的切片上识别T、B细胞、组织细胞、树突状细胞、粒细胞等及其分化阶段，因而免疫组化已经成为淋巴造血系统疾病诊断中不可缺少的手段。

许多淋巴造血系统细胞的标记可以在石蜡包埋的组织切片上证实。例如，T细胞表面抗原CD3，CD4，CD5，CD8，CD45RO等；B细胞标记CD20，CD21，CD45RA等；组织细胞标记CD68和树突状网状细胞标记CD35等。通过这些常用抗体就可以确定恶性淋巴瘤的起源并可以将大多数的淋巴瘤分型。

此外，免疫组化对区别良恶性淋巴结病变具有重要的价值，在形态学上淋巴瘤与反应性增生的区别有时是相当困难的，例如滤泡性淋巴瘤，90%以上的滤泡细胞有bcl-2的高表达，而在滤泡反应性增生的滤泡细胞则不表达bcl-2蛋白,因此,通过bcl-2蛋白的表达与否可区别滤泡型淋巴瘤和反应性滤泡增生。

免疫组化可用来检测某些淋巴瘤独特的遗传学改变，例如套细胞淋巴瘤多有t（11；14）（q13；q32）导致CyclinD1蛋白异常高表达，应用免疫组化技术检测CyclinD1蛋白的表达就可以确定套细胞淋巴瘤的诊断，也是经济、快速的诊断方法。

淋巴瘤部分预后标志物，例如Bcl-2、Ki-67的检测对于淋巴瘤的预后和指导治疗具有重要的意义，例如开发出针对CD20阳性的B细胞淋巴瘤的利妥昔单抗药物，使得淋巴瘤的治疗进入了分子靶向治疗的新纪元，明显改善了疗效及预后。近年来，通过基因表达谱和免疫组化的研究，病理及临床工作者把淋巴瘤进一步分为预后不同的亚型，例如生发中心B细胞样和活化B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤临床治疗原则和方案得到了划分，从而推动了精准医疗的发展。

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流式细胞术在恶淋诊断中的作用

流式细胞术是通过流式细胞仪检测淋巴细胞的表面标记来诊断和分型恶性淋巴瘤,具有快速、敏感、准确的分析细胞群的特点，可作为常规病理诊断与分型的重要辅助诊断方法，有利于提高诊断和分型的准确率。例如鉴定不同系列来源的细胞，并确定是否为成熟细胞、通过鉴定不同抗原发现异常细胞，分析异常细胞群的表型等。

流式细胞术可检测到总淋巴细胞中占0.01%的异常B细胞，非常适合检测具有异常表型的小群细胞，例如中枢神经细胞淋巴瘤脑脊液细胞学检查假阴性率可高达20~60%，而流式细胞学往往能检测到隐性累及脑脊液的肿瘤细胞。

恶性淋巴瘤患者经放化疗治疗后体内可能还存在难以用常规形态学方法检测到的肿瘤细胞，这些细胞称为微小残留病灶，是疾病复发的根源。因敏感性高，现已证明应用流式细胞术检测肿瘤微小残留病灶和预后相关，且与PCR及FISH相比具有快速及价格便宜的优点。

07细胞遗传学在淋巴瘤诊断中的作用

许多类型恶性淋巴瘤存在特异性细胞遗传学异常，通过细胞遗传学分析可以提供恶性淋巴瘤的准确诊断及分型。尤其是某些类型B细胞淋巴瘤存在非随机、频发性染色体异常，包括易位、缺失和三体等，应用染色体分带技术或荧光原位杂交（FISH）技术可检测出这些染色体异常。例如，约80%滤泡性淋巴瘤t（14；18）（q32；q21），70~75%套细胞淋巴瘤t（11；14）（q13；q32），95%伯基特淋巴瘤t（8；14）（q24；q32），检测出这些特异性的染色体异常即可确诊。细胞遗传学技术还可以指导治疗和判断预后。例如，B慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤常存在del（13q）、+12、t（11q；v）和del（17p），其中del（13q）单个细胞遗传学异常时预后良好的指标，+12与预后无关，而t（11q；v）和del（17p）提示预后不良。

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分子生物学在淋巴瘤诊断中的作用

淋巴细胞的抗原受体基因重排、体细胞突变和染色体易位是恶性淋巴瘤发生的遗传学基础，检测不同类型淋巴瘤中特殊分子标记可用于恶性淋巴瘤的诊断和分型，也可用于预后判断和治疗后的疗效监测。

淋巴细胞抗原受体基因重排检测技术可用于协助鉴别淋巴细胞增殖的单克隆性与多克隆性,以及无法通过免疫组化方法来鉴别的淋巴瘤,是对形态学检查和免疫组化方法的重要补充。常用技术有DNA印记杂交、聚合酶链反应（PCR）、实时定量PCR、原位杂交、荧光原位杂交等。其中应用最广泛的是PCR，能扩增重排V-(D)-J片段的功能性序列，几乎所有类型的病理标本均可用此法检测淋巴瘤细胞中Ig或T细胞受体（TCR）基因是否存在克隆性重排或染色体易位。

FISH可以发现特异的染色体断裂、易位、扩增等异常,最常用的是检测非随机性染色体易位，并已逐渐成为淋巴瘤诊断的常规。如Burkitt淋巴瘤相关的t(8;14)易位、滤泡性淋巴瘤相关的t(14;18)易位以及套细胞淋巴瘤相关的t(11;14)易位，

原位杂交技术在恶性淋巴瘤诊断中主要用于EBV的检测，如和EBV感染有关的霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、鼻型NK/T细胞淋巴瘤肿瘤细胞中检测EB病毒编码小RNA(EBvirusencodedsmallRNA,EBER)，可对淋巴瘤的诊断及预后判断起到积极作用。

近年来应用DNA芯片技术研究恶性淋巴瘤的基因表达谱越来越多用于对各种类型的恶性淋巴瘤进行基因分型，筛选并确定不同淋巴瘤亚型中关键基因，发现新的分子靶向治疗的靶点，发现与预后相关的特异性基因等。例如，用基因表达谱研究和分析弥漫大B细胞淋巴瘤，发现至少存在生发中心样B细胞和活化B细胞两组不同基因表达谱印记的弥漫大B细胞淋巴瘤，这两种基因亚型对一线R-CHOP方案化疗的反应不一，预后差别很大。

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