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#肿瘤#
Axicabtageneciloleucel（axi-cel）是一流的抗CD19CART细胞疗法，获批用于治疗复发/难治性(r/r)LBCL。在关键的ZUMA-1研究（NCT）中，客观缓解（OR）率为83%（完全缓解（CR）率为58%）；39%的患者持续缓解（中位随访时间为27.1个月）；32%的患者报告了3级以上的神经系统事件（NEs）。与其它疗法不同，axi-cel在通过常规组织学、细胞遗传学和分子预后标志物定义的LBCL亚型中具有相似的疗效。然而，约60%的患者在第一年内表现出原发性耐药（约15%）或复发（约45%），因此需要努力了解其背后的机制和预测疗效的标志物。
近日，医院JérmeGalon和美国Kite等公司在Naturemedicine期刊上发表题为Tumorimmunecontextureisadeterminantofanti-CD19CARTcellefficacyinlargeBcelllymphoma的研究论文，使用数字化免疫组织化学平台（例如Immuno-score）和靶向转录组学（例如Immuno-sign和PanCancerImmuneProfilingpanel），评估了ZUMA-12期试验中51名患者的份治疗前和治疗后肿瘤活检样本的肿瘤微环境（TME），发现抗CD19CART细胞疗法的临床反应和总生存期与治疗前免疫环境相关。
为了研究对axi-cel反应的机制和标志物，作者使用转录组学分析和比较治疗前TME模式，可以区分应答者和非应答者，并在axi-cel输注后1个月通过PET-CT成像评估axi-cel是否触发了肿瘤免疫的变化。在应答者中，TME基因表达模式的治疗后演变与无应答者明显不同，差异跨越所有主要类别的TME基因，包括先天性和适应性免疫及定性和尚未定性的肿瘤相关基因。应答者中显示细胞毒性T细胞相关基因（CD8α和颗粒酶A）和关键T细胞生长因子（IL-15）以及干扰素（IFN）-γ调节的免疫检查点编码基因（CD、CD和CTLA-4）、骨髓相关基因和趋化因子（CD14、CD68和CCL2）的快速升高，而非应答者中除了两种促炎趋化因子（CXCL10和CXCL11）之外，没有观察到免疫相关基因的表达升高。此外，在应答者中所有B细胞谱系标记的基因（CD19、CD20、B细胞转录主开关PAX5和ST6GAL1等）的表达显著降低，说明了TME快速发展变化是临床反应重要的标志，可以区分应答者和非应答者。
此外，作者还评估了TME中的T细胞密度与完全缓解（CR）的关系，评估了血液中较差的CART细胞扩增与治疗后TME浸润与耗尽的T细胞之间的关联，评估了接受axi-cel治疗的患者在6个月后出现继发性治疗耐药性的TME动态变化，讨论了TME中治疗前T细胞浸润是否与患者的疗效和存活率相关，并分析了患者中与axi-cel结果相关的免疫细胞亚群。
结果表明，TME中的T细胞密度与CR相关，循环CART细胞水平与治疗后TMET细胞耗竭相关，富含趋化因子（CCL5和CCL22）、γ链受体细胞因子（IL-15、IL-7和IL-21）和干扰素调节分子的TME与T细胞浸润和活性标志物相关，治疗前TME中的高密度调节性T细胞与减少的axi-cel相关的神经毒性有关。这些发现促进了对与抗CD19CART细胞治疗的临床反应相关的LBCLTME特征的理解，并可能促进LBCL患者的生物标志物开发和治疗优化。总之，这项研究促进了对axi-cel作用机制的理解，将其性能（即CART细胞功效、毒性和患者存活率）与肿瘤免疫环境的预处理和治疗后联系起来。
同期，美国蒂施癌症研究所TheodoraAnagnostou和JoshuaD.Brody在Naturemedicine上发表题为InCARTcell-treatedlymphomas,theTcellrichgetricher的观点文章进行评论。
TheodoraAnagnostou和JoshuaD.Brody认为Scholler等人评估了在ZUMA-1II期试验中接受CART细胞治疗的DLBCL患者的TME，并表明TME的免疫含量与临床反应、生存和毒性结果相关，说明TME的免疫特征可预测CART细胞治疗后的临床结果。
图1在CART细胞治疗的淋巴瘤中，微环境中富含T细胞会起到积极作用
具体来说，治疗前肿瘤中高水平的细胞因子、趋化因子和一些激活标志物与高完全反应率相关，而治疗后较低水平的T细胞耗竭与较高水平的循环CART细胞相关。最重要的是，治疗前肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的高数量（Immuno-score）和高细胞毒性特征（Immuno-sign）与改善的总体存活率相关。除了CART细胞功效外，治疗前TME还预测了CART细胞的安全性，大量的肿瘤内调节性T细胞与治疗后严重神经毒性的发生率较低相关，而临床结果没有较差。因此，TheodoraAnagnostou和JoshuaD.Brody认为这项研究显示了TME与临床结果之间的新颖且令人印象深刻的强大关联。
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