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Cell二甲双胍延长寿命,秘密找到了

二甲双胍是使用最广泛的2型糖尿病药物，但也已被证明可延长多种生物体的寿命，然而，该药发挥抗衰老作用的背后机制仍不明确。

图片来源：Cell

8月29日，发表在Cell上题为“Host-Microbe-Drug-NutrientScreenIdentifiesBacterialEffectorsofMetforminTherapy”的论文中[1]，由英国和德国科学家组成的研究团队发现，二甲双胍能否用于延长寿命与肠道细菌以及饮食密切相关。通过对线虫模型以及人类的分析，作者们证实，饮食可通过作用于肠道细菌改变二甲双胍的疗效。

众所周知，生活在我们胃肠道的细菌能够产生影响健康和疾病的多种分子，其功能受饮食和药物的调节。不过，弄清饮食、药物和肠道细菌之间复杂、多方位的关系是一个相当大的挑战。

为了突破这一难题，在这项研究中，来自英国MRC伦敦医学科学研究所的FilipeCabreiro及其团队开发了一种创新的四向高通量筛选技术，以更好地了解饮食、药物和肠道细菌如何相互作用，从而影响宿主的生理机能。

他们利用定植了人类肠道细菌大肠杆菌的秀丽隐杆线虫作为简化的宿主微生物群模型，并让这些线虫吸收数百种不同的营养化合物，同时暴露于二甲双胍。研究结果显示，二甲双胍治疗可改变线虫的代谢和寿命，但这种效应可由特定的营养物质增强或抑制，至关重要的是，肠道细菌在这种现象中发挥了关键作用。

图片来源：Cell

“饮食和肠道细菌对二甲双胍作用的重要性解释了为什么二甲双胍之前被证明对另一种常见的研究模型——果蝇的寿命没有影响。这是因为，果蝇典型的实验食物富含糖分。在将饮食中的糖去除后，我们也观察到二甲双胍对定植了大肠杆菌的果蝇具有积极作用。”参与该研究的HelenaCochemé解释道。

细菌PTS-Crp信号调节二甲双胍对宿主代谢和寿命的作用。PTS：磷酸转移酶系统；Crp：一种转录调节因子。（图片来源：Cell）

进一步的分析表明，机体内的肠道细菌拥有一种复杂的机制（与磷酸转移酶信号通路有关），使得它们能够协调营养信号和二甲双胍信号，并相应地调整自己的代谢。细菌积累的一种名为agmatine的代谢物被证明是二甲双胍对宿主健康产生积极作用所必需的。

细菌agmatine调节宿主的新陈代谢和寿命（图片来源：Cell）

基于这些发现，科学家们接着开始调查，在线虫中获得这些结果是否也能够在拥有更复杂微生物的人类中观察到。他们分析了一个大型队列的2型糖尿病患者和健康对照者的微生物群、营养和药物状况。令人惊喜的是，研究发现，在人类中，二甲双胍治疗也与细菌agmatine生产能力的增加密切相关。更重要的是，科学家们在欧洲多个2型糖尿病患者独立队列中重复了这一发现。此外，研究还证实，主要生产agmatine的细菌是那些已知在二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的肠道微生物中数量增加的细菌。

人类肠道微生物代谢模型揭示了二甲双胍治疗的2型糖尿病患者agmatine过量产生（图片来源：Cell）

总结来说，该研究阐明了饮食、微生物群和宿主之间复杂的相互作用网络是如何影响药物疗效的。这些发现有望用于指导膳食指南或开发基因工程菌，以用于增强二甲双胍的有益作用，改善宿主健康和寿命。

小结

领域：抗衰老杂志：Cell亮点：二甲双胍是一种很有前途的抗衰老药物。由英国和德国科学家组成的研究小组通过对线虫模型以及人类进行调查证实，饮食（营养物质）可通过作用于肠道细菌改变二甲双胍的疗效。这一发现有望用于开发靶向微生物疗法以改善宿主健康和寿命。