临床病例
患者女性，68岁，因“咳嗽伴憋气3年，加重半个月”于年10月12日入院。患者于3年前无明显诱因出现咳嗽，夜间为主，初为白痰，后为黄白黏痰，无痰中带血，伴活动后憋气，可闻及喘鸣，伴口干、眼干，医院就诊，行胸部CT示双肺多发片状影，部分实变；双下肺间质性改变；左侧胸腔积液，给予抗感染治疗，未见明显好转，并行电子支气管镜检查，病理考虑“结核性炎症”，诊断为肺结核，出院后未行抗结核治疗，感憋气逐渐加重，半年前医院规律抗结核(异烟肼、利福平)治疗2个月，咳嗽伴憋气仍无明显好转，为求进一步诊治收入我院。
既往史：胃溃疡病史2年。
个人史：否认吸烟、饮酒史。
体检：体温36.6℃，心率72次/分，呼吸18次/分，血压/70mmHg(1mmHg=0.kPa)，神志清，口唇无紫绀，全身皮肤粗糙，腮腺无肿大，颈部及锁骨上淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音。心率72次/分，心律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿，无杵状指。院外胸部CT平扫示双肺多发片状影，部分实变；双肺多发囊状气泡、双下肺间质性改变；纵隔淋巴结肿大。
入院初步诊断：
双肺阴影性质待诊
肺癌可能性大
肺结核待排
患者入院后继续完善相关辅助检查，血常规：白细胞7.68×/L，中性粒细胞百分率62%，红细胞3.56×/L，血红蛋白g/L，血小板计数×/L；C反应蛋白（CRP）：54.6mg/L；血凝常规、大小便常规未见异常；血气分析(未吸氧)：pH7.45，氧分压64mmHg，二氧化碳分压39mmHg，氧饱和度93.70%；D-二聚体＞.00ng/mL；肺癌肿瘤标志物筛查未见异常；类风湿因子、抗O均正常;
抗核抗体及滴度测定：阳性(颗粒型)，滴度1:；抗中性粒细胞胞浆抗体未见异常；ENA酶谱示：抗Ro-52抗体(+++)，抗SSB抗体(+++)，抗SSA抗体(+++)；
行螺旋CT肺动脉造影+三维成像示：左肺上叶舌段见片团状影，边界欠清楚，呈轻度强化，其内见不规则厚壁空洞影。双肺胸膜下区见多发斑片状磨玻璃影及网格状影，局部呈蜂窝状改变，其内支气管不规则轻度扩张，双肺上叶部分膨胀不全，双侧胸膜增厚，右侧胸腔后部见弧形低密度影；双肺见多发类圆形含气空腔影；纵隔内多发肿大淋巴结影(图1~4)。
行电子支气管镜+盲检+EBUS+TBNA检查，病理结果示：(左上叶盲检)黏膜下弥漫异型淋巴细胞浸润，免疫组化示肿瘤细胞:CD20(+)，CD3(－)，CD10(－)，mum-1(+)，Bcl-6(－)，Bcl-2(－)，PAX-5(+)，CD7(－)，CD5(－)，Lambda(－)，Kappa(－)，TTF-1(－)，Ki67指数约80%，意见为弥漫性大B细胞淋巴瘤图5~7)。(左上叶灌洗)涂片内未发现恶性肿瘤细胞。(右气管旁病灶穿刺活检)凝血块内见中性粒细胞及少量淋巴细胞。(隆突下淋巴结穿刺涂片)涂片内未发现恶性肿瘤细胞。
图1胸部CT
图2胸部CT图
图1和2胸部CT肺窗及纵隔窗：双肺多发类圆形含气空腔影，大片实变影(左肺著)，右侧胸腔后部见少量胸腔积液。
图3
图4胸部CT
图3、4胸部CT三维成像：双肺多发多发类圆形含气空腔影，大片实变影(左肺著)，右侧胸腔后部见少量胸腔积液。
图5免疫组化结果CD20(+)(40X)
图6免疫组化结果PAX-5(+)(40X)
图7免疫组化Ki67指数约为80%(40X)
请风湿免疫科会诊：诊断为原发性干燥综合征(pSS)，该患者最终确诊为：pSS合并肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。患者确诊后放弃进一步治疗，出院随诊中。
讨论
干燥综合征（SS）是一种以淋巴细胞介导的主要侵犯外分泌腺体(尤其是唾液腺和泪腺)为主的全身性自身免疫性疾病。与其他自身免疫性疾病相比，SS合并淋巴组织肿瘤的风险最高，尤其以恶性淋巴瘤（ML）多见，目前研究发现干燥综合征合并ML的发生率为4.3%和5%~10%，在ML中以非霍奇金细胞淋巴瘤(NHL)最为多见，少数为T细胞淋巴瘤。Baimpa等研究发现，在pSS患者中出现的NHL以边缘区B细胞淋巴瘤(MZBCL)占多数（65%），其次是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（17.5%）。
肺黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤，是原发性肺淋巴瘤中一种较为少见的结外淋巴瘤，是一种低度恶性的B细胞型NHL。肺MALT淋巴瘤好发于中老年人，临床表现无特异性，约有50%患者在体检或进行检查时发现，其临床及影像报道较少，常引起误诊或漏诊。肺MALT淋巴瘤在正常生理状态下并不存在，然而，在长期慢性炎症刺激或在干燥综合征、类风湿关节炎等慢性B细胞功能失调疾病的影响下，MALT在支气管壁中产生，从而导致肺MALT淋巴瘤的发生。
肺MALT淋巴瘤影像表现多样，病变常为多发，最常见的影像表现为实变影，其次为肿块和结节样改变，少数病例出现肺间质性改变，主要伴发征象为支气管气像、空洞及支气管扩张改变。胸腔积液是肺MALT淋巴瘤的少见征象。其影像学诊断特异性低，确诊主要依靠经支气管镜肺活检或经皮肺穿刺活检，甚至开胸肺活检获得肺组织标本进行病理学诊断，采用形态学结合免疫组织化学、遗传学和分子生物学方法综合分析确诊。本例患者影像学上既表现有空洞影、实变影、多发斑片状磨玻璃影及网格状影，局部呈蜂窝状改变，其内支气管不规则轻度扩张，也表现为右侧胸腔积液等少见征象，符合肺MALT淋巴瘤影像学表现。
本例患者既往无自身免疫性疾病，也无继发性干燥综合征的诱发因素，诊断为pSS，而且患者的胸部影像学表现与文献报道非常相符，以及病理学的支持，本例患者最终确诊为pSS合并肺MALT淋巴瘤。本例患者发生肺MALT淋巴瘤，可能是既往患有SS导致长期B细胞功能失调，发生单克隆增殖，最终导致淋巴瘤的发生。
pSS患者易并发ML的原因目前仍不十分清楚，可能与以下因素有关：
①抗原在淋巴瘤的发病机制中起到了重要作用。pSS患者抗原驱动持续或反复的免疫刺激使免疫细胞发生恶性增生而导致ML的发生。
②法国的一项研究得出，pSS发展为ML是个多因素影响的复杂过程，某些原癌基因的突变、易位和活化以及免疫球蛋白基因重排错误可能是诱发原因。
③T淋巴细胞的调节/失调机制可能会促进ML的发生。
④B淋巴细胞失衡增殖和B淋巴细胞的高反应性，在发病过程中，若B淋巴细胞由多克隆增生转变为单克隆增生，则可能演变为ML。
⑤病毒感染：一些病毒感染可能参与了pSS并发淋巴瘤的发病机制，如巨细胞病毒、EB病毒、疱疹病毒6、人类T细胞病毒I型、人类免疫缺陷病毒、柯萨奇病毒6。这些病毒不仅可以作为支撑抗原参与免疫应答，也可以导致慢性刺激和B细胞持续增殖。
⑥一些细胞因子也参与了pSS合并恶性淋巴瘤的发病机制，如Th1、Th2、BAFF、Flt-3L、IL-6、CXCL12等细胞因子高表达，能促进B淋巴细胞高度活化增殖，从而导致恶性淋巴瘤发生和发展。
在pSS患者，某些临床表现和实验室检查结果可能预示着ML的发生，如紫癜或皮肤血管炎、冷凝球蛋白血症、低补体血症、淋巴细胞计数明显增高、腮腺肿胀及唾液腺活检异位生发中心的存在等；而且冷凝球蛋白血症、中性粒细胞减少、低C4、淋巴结病、脾肿大被视为pSS向边缘区B细胞淋巴瘤发展的独立预测因素，而淋巴细胞减少症则预示着可能将来会转变DLBCL。最近的系统性评估和临床分析发现在SS并发淋巴瘤发展中CD4+T淋巴细胞减少症是一种强烈的危险因素，其中最强是CD4+T/CD8+T细胞比例的降低。另外，有的文献报道，腮腺肿大高度提示可能会进展到ML。特别是反复腮腺肿胀、淋巴结肿大、白细胞降低等表现者，并发恶性淋巴瘤的危险性更大，且预后较差。本例患者无腮腺肿大、白细胞降低、脾大等临床表现，推测其预后可能相对较好。遗憾的是，本例患者未进行CD4+T、CD8+T淋巴细胞的检测。
本病的主要治疗方案为化疗，且临床效果较好，遗憾的是，本例患者放弃进一步治疗，一直于随访观察中。
综上所述，pSS患者中出现反复腮腺肿大、白细胞减低、脾大、淋巴结肿大等临床表现和实验室检查异常时，要高度警惕恶性淋巴瘤的发生，也需要在随诊中密切监测病情变化。
文章来源：汤立建，赵圣丽等.原发性干燥综合征合并肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤1例.临床肺科杂志..24(8):-.
作者：汤立建，赵圣丽等医院
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