目前对于症状性和晚期滤泡性淋巴瘤（FL）的一线治疗策略是免疫化学疗法即利妥昔单抗联合多种化疗方案。很长时间以来，强化化疗联合自体移植被提出可作为高危FL患者的一线有效治疗选择。然而，前期临床试验结果表明，与常规R-CHOP方案化疗相比，利妥昔单抗联合强化化疗贯续自体移植（R-HDS）并未表现出生存优势。尽管该研究的随访时间仅有四年，但该研究的结论不推荐在FL患者中一线使用强化免疫化疗贯续自体移植，即使是在高危的患者中。现在FL患者的预期寿命显著延长，中位生存期为十年。生存率的提高可能是得益于利妥昔单抗和支持治疗的改善。患者生存率的提高需要对临床试验进行长期更新，以评估任何治疗方案的真正益处。为此，我们将之前的随机对比R-HDS与R-CHOP临床试验结果进行了更新，将分析时间延长至年，中位随访时间为13年。

对该前瞻性长期试验进行延长观察可以对晚期高危FL患者定义以下问题：（i）均联合利妥昔单抗时，常规化疗与强化化疗联合自体移植对长期生存的影响；（ii）患者死亡的主要原因；（iii）影响长期预后的主要因素；（iv）未发生疾病进展而获得生存期延长的患者比例。

研究设计

在年3月至年5月，共有名患者参加该项多中心随机研究，该研究在意大利的GruppoItalianoTrapiantoMidolloOsseo（GITMO）和/或ItalianLymphomaIntergroup（IIL）医院启动。该研究旨在针对经组织学证实为FL进行一线治疗的16-60岁患者。根据预后风险预后评分，纳入符合AnnArborIII或IV期且伴高危预后因素等条件的患者，如国际预后指数（IPI）评分2和IIL评分3。可评估患者为名，其详细临床特征见表1。

这项研究的目的是评估与常规免疫化学疗法（R-CHOP）相比，包括自体造血干细胞移植（auto-HSCT）在内的强化免疫化学疗法（R-HDS）策略的优越性。

研究结果

总生存（OS）和死亡原因

截至年2月，有88位（66％）患者在最后一次随访中存活。总体而言，在13年的中位随访中尚未达到中位生存期，整个患者队列的13年OS估计为66.4％。在两种处理中观察到相似的OS，R-CHOP和R-HDS组患者的13年OS估计值分别为68.5％和64.5％（图1）。在最近的随访中，有46名患者死亡。死亡的主要原因是疾病进展，有22名患者（占全队列的16.4％，占所有死亡的47.8％），继发性恶性肿瘤（3例实体瘤，9例sMDS/AML）12名患者（占全队列的8.9％，占全部死亡总数的26.1%），12位患者死于多种原因，包括6例致命的心血管事件，3例感染，1例自体移植失败，1例静脉内免疫球蛋白（Igiv）注入后的过敏性休克以及1例猝死。在CHOP-R组中，20人中有13人（65％）死于与疾病相关的原因，而在R-HDS组，26人中有9人（35％）死于淋巴瘤进展。主要死因见图2。

完全缓解(CR)和分子学缓解（MR）

有98名患者（73.1％）达到完全缓解：接受CHOP-R治疗的66名患者中有39名（59.1％），接受R-HDS治疗的68名患者中有59名（86.7％）。CR对患者生存率产生了显著有利影响，CR与无CR的患者13年OS分别为77.0％和36.8％（图3A）；而且，持久的CR与生存期延长有关。总体而言，从治疗开始两年后79例CR患者中，有65例（82.3％）在13年后还活着，而在36例早期复发的患者中只有21例存活（58.3％）（P=0.）。在60例可评估患者中，有39例（65％）达到了分子学缓解：25例接受CHOP-R治疗的患者中有11例（44％），在35例接受R-HDS治疗的患者中有28例（80％）（P0.）。与未达到MR后续治疗的患者相比，达到MR的患者具有较高的OS（在MR与非MR中，13年OS分别为82.1％和51.9％）（图3B）。

自首次获得CR以来，至末次随访时有50例患者（占整个队列的37.3％）没有任何疾病复发状态存活（CHOP-R组18例，R-HDS组32例）。在98例获得CR的患者中，有39例疾病复发（39.8％）。在CHOP-R和R-HDS组中，最后一次疾病复发分别发生在距获得CR的第10年和第7年。此外，持续获得CR的患者中，有9个发生晚期毒性事件（CHOP-R1个，R-HDS9个）。对于达到CR的患者，13年的DFS估计为57.9％。对于39例CHOP-R后的CR患者，其13年DFS估计为47.1％，而对于59例R-HDS术后CR患者，其13年DFS估算为65.3％（图4）。自治疗缓解后进行了中位四年的分子学监测，在24例首次获得CR且可评估分子疾病的患者中，有20例（83％）仍持续首次MR中。在所有患者中，13年的估计EFS和PFS分别为37.3％和46.3％。与CHOP-R组相比，R-HDS组的EFS和PFS曲线仍然明显优越。对于CHOP-R和R-HDS，其13年EFS分别为26.6％（中位EFS：1.6年）和48.5％（中位EFS：7.4年）（图5A）。对于CHOP-R和R-HDS组，其13年的PFS估计分别为28.8％（中位PFS：1.9％）和59.1％（中位PFS：未达到）（图5B）。

难治复发患者的挽救治疗

总体而言，有72例患者（53.7％）发生疾病进展（45例CHOP-R和27例R-HDS），包括部分缓解（PR）或诱导后难治性疾病（33例），获得CR后复发（39例）。5例患者病情进展伴有组织学改变，4例中枢神经系统受累。截至上次随访，在72例疾病进展的患者中，有38例（52.8％）是疾病复发后进行挽救治疗后的长期存活。在存活的患者中，CHOP-R组中有28例患者，R-HDS组中有10例。在最后一次随访中，除了首次CR后有50名患者存活之外，还有20名患者在第二个CR后长期存活（14个CHOP-R和6个R-HDS）中，另有18名存活者是获得两次以上CR（14个CHOP-R和4个RHDS）。

高剂量治疗和自体移植被用作28例初始CHOP-R后疾病进展的患者的挽救治疗。在这次随访中，他们中有19位是长期幸存者，中位PFS-2为6.2年。最终有9名患者死于淋巴瘤（7例）或继发性恶性肿瘤（2例）。

异基因造血干细胞移植被用作5例患者的最终补救方法，其中两名在本次随访内长期存活，三名死亡（一名因移植物抗宿主病，一名因淋巴瘤进展，一名因继发性肿瘤）。

长期预后的影响因素

在单因素分析中，显著有利于长期生存的疾病表现和治疗终点的主要特征是女性，年龄50岁，足疗程，达到MR和CR（表2）。当在多变量分析中评估这些因素时，CR仍然具有显著的影响，而女性具有临界的影响（表2）。当从多变量分析中排除PCR状态（仅对60例患者进行测定）时，CR仍然是影响生存的最强因素。此外，年龄小与女性也表现出显著影响（表2）。

继发肿瘤的发生率

R-HDS组在5年，10年和13年的sMDS/AL累积发生率分别是5.9％，8.9％和10.5％，CHOP-R组分别是0.0％，10.7％和10.7％（P＝0.）。在5、10和13年时，R-HDS组发生继发性非MDS/AL肿瘤的累积发生率分别为5.9％，10.4％和11.9％，而CHOP-R组分别为0％，4.9％和8.8％（P＝0.）。R-CHOP组中的继发性肿瘤是癌（共五例：两个喉，两个尿道上皮，一个胰腺），霍奇金淋巴瘤（两例），MDS（共两例，其中1例进展为AML），AML（一例）和ALLPh+（一例）。在R-HDS组中，观察到5例癌症病例（3例头颈部，1例乳腺，1例胃癌），1例非黑色素瘤皮肤癌，1例浆细胞异常，4例MDS和4例AML。

研究结论

这项针对滤泡性淋巴瘤的临床研究是随访时间最长的，与前利妥昔单抗时代相比，应用利妥昔单抗联合化疗无论使用强化治疗还是常规治疗，生存率都有前所未有的提高。完全缓解是影响生存期延长的最重要因素，更高比例的患者在首次完全缓解后延长了生存期，这为滤泡性淋巴瘤是否能够治愈的问题引起进一步思考。

表1根据患者最后生存状况，患者的主要临床特征分析

图1两治疗组OS分析

图2两治疗组主要死亡原因分析

图3.根据治疗结束的临床状况更新总生存

表2单因素和多因素比例风险模型评估总生存

图4两治疗组DFS分析

图5两治疗组EFS和PFS分析

编者按

滤泡淋巴瘤是一种惰性非霍奇金淋巴瘤，临床进展慢，患者生存期长。是否能够通过合适的治疗方案来延长滤泡淋巴瘤患者的生存期，甚至到达治愈的目地，一直是临床医生







































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