白癜风怎么治疗 http://disease.39.net/bjzkbdfyy/170924/5720575.html

版WHO标准将弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）分为生发中心（GCB）型和活化B细胞（ABC）型，在基因分型技术应用于临床以前，仍然使用免疫组化（IHC）为基础的分类法，缺点是难以准确判断ABC型。

Abstract从GELA/LYSA和LNH01-5B/03-B研究中检测例初发CD20+DLBCL患者的标本，提出了准确性更高的基于IHC的分类法：以GCB标记CD10为标杆，结合三种ABC标记（MUM1，FOXP1和IGM）进行判断，比如CD10阴性并且≥2个ABC标记则归为ABC型，具体请参考下表。

总体来看，这种新方法的准确性达93%，相比传统Hans法分类的ABC和GCB，新方法对PFS和OS的预测效用均更好（新方法vs.Hans法：HRforPFS=2.0vs.1.74;HRforOS=1.95vs.1.87）。

该研究结果为临床提供了有用的参考。

治疗方面，R-CHOP仍然是DLBCL的标准方案。

GOYA研究中，GA-（Obinutuzumab，G）欲取代美罗华（Rituximab，R）但失败。本次一项GA-设计更复杂的GAINED研究（Abstract），1：1随机例初发DLBCL患者，例Obinutuzumab联合化疗组（G-ACVBP，n=；R-CHOP，n=），例美罗华联合化疗组（G-ACVBP，n=；R-CHOP，n=）。

中位随访25.2个月，aa-IPI1患者的2年PFS分别为61.3%vs.59.9%（G-CHOPvs.R-CHOP），62.7%vs.61.9%（G-ACVBPvs.R-ACVBP）。aaIPI2-3患者相应结果分别是56.1%vs.51.7%（G-CHOPvs.R-CHOP），61%vs.56.8%（G-ACVBPvs.R-ACVBP）。

未分层的2年EFS分别为60%vs.57%（Gvs.R），P=0.，HR=0.。

而且，G组患者发生10例致死性不良事件，远超过R组的1例。

因此，DSMC建议终止本研究。

DLBCL的除精确分类外，早期预测并选择合适治疗方案仍是研究热点。

早期预测指标包括常用的IPI积分和治疗中期评估，最近又提出，基线时PET为基础的代谢肿瘤容量（MetabolicTumorVolumeMetrics，MTVM）和肿瘤的糖代谢（Tumorlesionglycolysis，TLG）和其他一些指标。

GOYA研究例患者，例有基线PET结果，1例有可检出病灶（注：这一组数据告诉我们0.9%的DLBCL是PET不敏感的），基线SUVmax，TMTV和TLG根据百分比都分为Q%，Q2=25-50%，Q3=50-75%，Q4=75-%。分析这三种因素与预后的相关性（Abstract）。中位随访29个月，TMTV和TLG与预后有非常密切的相关性：

PFS：Q4vs.Q1：HR=2.21（TMTV），HR=1.91（TLG）

OS：Q4vs.Q1：HR=2.63（TMTV）

但，SUVmax与PFS无明确相关性（HR=0.84，P=0.）。

因此，TMTV和TLG可作为预测考量因素，但SUVmax则没有明显预测价值。对于基线TMTV高（Q4），并且ABC的患者，应该给予更强的初始治疗并密切监测。

PET可以定量TMTV预测预后，还可用于治疗结束，以评估下一步治疗。

Abstract分析例初发DLBCL患者（中位随访3.3年），评估治疗结束（EOT）时PET状态与放疗获益，例EOT时PET阴性，例PET阳性。例PET阳性患者中例接受了放疗（35Gray，20个部位），4例PET阴性也基于医生建议接受了放疗。

5年的“至复发时间”（TimetoProgression，TTP）和总生存（OS）

PET阴性：79%（TTP）和82%（OS）；

PET阳性：放疗组77%（TTP）和73%（OS）；未放疗组29%（TTP）和43%（OS）；

因此，对于EOT时PET阳性患者，接受放疗可以获得和PET阴性一样的预后。（注意，大约1-3%的DLBCL患者PET不敏感，少部分EOT时PET假阳性。）

除PET外，循环肿瘤DNA（ctDNA）也是预测手段。Abstract采用CancerpersonalizedProfilingbyDeepSequencing（CAPP-Seq）方法检测例初发DLBCL患者基线时的循环DNA水平，97%的患者可检出ctDNA，且其水平与肿瘤负荷的标志（比如肿瘤代谢，IPI积分）密切相关，与EFS也有明确相关性（P=0.，HR=2.7）。

因此，ctDNA检测是值得学习并进一步探索的技术。

下面介绍一些新的治疗方法：

1.PD-1为代表的免疫治疗：

PD-1抑制剂用于经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）获得批准，根本原因是cHL中9p24.1位点扩增引起PD-L1、PD-L2和JAK2的固定性表达。除了cHL，原发纵隔大B淋巴瘤（PMBL），EBV阴性原发中枢神经淋巴瘤（PCNSL）和原发睾丸淋巴瘤（PTL）同样存在这种情况，是潜在的PD-1靶向疾病。

DLBCL中情况如何？

Abstract分析例DLBCL患者，其中16例（8%）存在9p24.1扩增，而且肯定表达更高的PD-L1。

这16例患者存在一些共性：年轻、结外浸润、ABC型以及更少的骨髓浸润。

中位随访93.1个月，在调整IPI积分后，9p24.1扩增患者有更好的EFS（HR=0.,P=0.）和更好的OS（HR=0.,P=0.）。

因此，DLBCL中可能存在8%左右的9p24.1扩增，这些患者通常比较年轻且ABC偏多，预后通常较好，为PD-1抑制剂在这一类患者中使用提供了理论基础。

2.CAR-T

JCAR-用于DLBCL的治疗（Abstract），54例患者中76%获得CR/PR，51%疗效持续超过3个月。ECOG积分高和CLL/MZL转化型DLBCL的治疗持续时间短（P=0.02），低肿瘤负荷和低炎症状态与较好的安全性和疗效持续时间有关。

另，Juliet研究是CTL治疗难治复发DLBCL的临床二期研究（Abstract），入组例患者，中位年龄56岁，接受抗肿瘤治疗3轮且47%患者接受自体造血干细胞移植。

99例接受一剂CTL细胞治疗（中位3.1×细胞）的患者，81例随访超过3个月或早期中断治疗，其最佳ORR为53.1%（CR=39.5%，PR=13.6%），3个月时CR=32%，PR=6%，6个月时CR=30%，PR=7%。6个月的OS为64.5%。

有反应患者体内，天后通过定量PCR仍然可以检测出CTL。

安全性方面，86%的患者出现3/4级不良事件，58%患者出现细胞因子释放综合症（CRS），3例患者在输注后30天内死亡但死于疾病进展，没有患者因为CTL直接导致死亡，没有CRS或神经系统毒性反应导致死亡。

安全性和疗效持久性仍是困扰CAR-T广泛应用的主要问题，从上面两个研究看到，1）治疗前通过疾病状态（比如肿瘤负荷和炎症因子代表的炎症状态）选出适合接受CAR-T治疗的患者；2）CTL细胞的持久性尚可，但仍有一些患者迅速失去了治疗反应，尽管一年后仍然能检出CTL，但并不代表这些CTL具有抑制复发保持疗效的作用。

3.其他新的治疗：

BTK抑制剂BGB-治疗惰性或侵袭性淋巴瘤数据（Abstract）：62例NHL患者中ORR为58.1%，其中侵袭性NHL为60.9%，惰性NHL为50%，大部分ORR为PR。

来那度胺+Obinutuzumab，联合CHOP治疗DLBCL的临床I/II研究（Abstract）：入组53例患者（I期=6例，II期=47例），中位年龄62岁，5例双击5例双表达淋巴瘤，21例为non-GCB型。治疗结果，98%患者获得ORR且90%为CR。

尽管结果不错，但如果G和R没区别，这和R2-CHOP又有什么区别呢？

徐应永

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