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作者：徐兵
滤泡性淋巴瘤（follicularlymphoma,FL）是非霍奇金淋巴瘤常见的病理类型之一，仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。FL的发生率在西方国家占NHL的22%~35%，而在亚洲地区的发生率显著降低，我国FL的发生率为8.1%~23.5%，近年来其发生率呈逐年上升趋势。FL来源于滤泡生发中心的含滤泡中心细胞及滤泡中心母细胞，属于恶性B淋巴细胞增殖性疾病。FL特征性的分子改变为t（14；18）（q32；21）染色体异位，免疫球蛋白重链基因的启动子异位至bcl-2基因邻近，导致bcl-2蛋白的过度表达和细胞凋亡受抑制，最终表现为一种低度增殖性肿瘤细胞的缓慢积累，FL属于低度恶性的淋巴瘤。
1、FL的临床特征
1.1临床表现
FL多发生于40岁以上的成年人，中位发病年龄约为60岁，男女发病比例相近，但女性略高。临床上多以无痛性，缓慢的外周淋巴结肿大为表现，部分患者可有淋巴结时大时小现象。早期原发的结外侵犯和B症状少见，然而在晚期均常见的，也常侵犯骨髓和脾脏。此外，1/3左右的FL可向弥漫性转化，但需要进一步活检证实。
1.2病理特点、免疫分型以及遗传学
FL为小核裂或生发中心型淋巴瘤，病理分级采用Berard细胞计数法分为三级（WHO淋巴瘤分类方法）：级，≤5个中心母细胞/高倍镜视野，这类患者占NHL患者的20%~25%；2级，6~15个中心母细胞/高倍镜视野，占NHL患者的5%~10%；3级（包括了3a和3b）占NHL患者的5%，3a级15个中心母细胞/高倍镜视野但仍保留少数中心细胞，3b级15个中心母细胞/高倍镜视野，中心母细胞成片浸润，不见中心细胞。FL的病理分级与患者治疗选择和预后相关，1~2级属惰性淋巴瘤范畴，滤泡3级与DLBCL相似，应该按照DLBCL治疗。
FL表达B细胞相关分子CD19、CD20、CD22、CD79a和生发中心标记分子CD10，不表达CD5、CD23、CD43和cyclinD1，bcl-2在85%~90%的1~2级FL和50%的3级FL中阳性。在遗传学方面，85%的FL患者存在t（14；18）（q32；q21）遗传学改变，并形成bcl2/IgH融合基因。
2、FL的诊断
FL的诊断主要基于包括免疫组织化学和形态学检查在内的病理组织学检查，必要时参考流式细胞术以及细胞遗传学检查结果。在诊断FL时应注意以下几点：①应该强调骨髓活检+涂片检查的重要性，在取骨髓活检组织的时候，取样至少应该大于40px；②目前诊断FL的标准中，典型的FL免疫表型为CD20+、CD10+、BCL2+、BCL6+CD5-、CD23-、CD43-、cyclinD1-，此外最新的NCCN指南中指出，建议增加Ki-67检查，可以作为肿瘤增殖活性的一个提示指标，为临床医生提供WHO分期以外的参考；③虽然85%的FL患者存在t（14；18）（q32；q21）和bcl2/IgH融合基因，但该遗传学异常并非FL所特有，它同样能够出现在20%的DLBCL中，FL患者还可能出现一些其他的染色体异常，包括15%的del（17p）和较少见的t（8；14）。
PDG-PET/CT在FL中的临床价值远不如在DLBCL和霍奇金淋巴瘤中重要，目前认为PDG-PET/CT在FL治疗前的分期以及确定活检部位具有一定的作用，但在骨髓侵犯的评估意义相对较差。有学者认为，SUVmax值小于11.7的FL属于惰性淋巴瘤，而大于17则可能提示FL发生了转化，实际上SUVmax值是否可以用于判断FL是否转化目前其价值尚不明确。尽管如此，在治疗结束后，PET结果与预后存在一定的相关性，PET+的患者往往预后较差。
3、FL的预后评估
淋巴瘤国际预后指数（FLIPI-1）是目前应用最广泛的预后判断标准，主要是从例FL患者的诊断特征分析得出5个不良预后判断标准：年龄≥60岁；AnnArborIII~IV期；Hb〈g/L；乳酸脱氢酶（LDH）正常上限；受累淋巴结≥5枚。每个特征一分，根据得到的总分，将患者分为低危（0?1分）、中危（2分）和高危组（3~5分）。近年来，随着CD20单抗治疗FL应用的日益普遍，出现了新的临床预后评分系统FLIPI-2：淋巴结最长径6cm；年龄60岁；β2微球蛋白升高；骨髓侵犯；Hbg/L。近来的研究发现FLIPI-2显示出优于FLIPI-1的趋势，但其运用价值仍有待进一步研究。
4、FL的治疗现状
FL作为一种惰性淋巴瘤，通过综合患者的病理分期、AnnArbor分期、FL国际预后指数评分、FL研究组提出的GELF肿瘤负荷标准和相关治疗指标等因素进行个体化治疗，进而达到安全、有效、简便地最大限度延长生存期，保存和提高患者生活质量的目的。近年来，随着治疗方案的改进和新药的问世，FL患者的无进展生存（PFS）率、总生存（OS）率均得到了显著提高，下面就FL的治疗现状做一个简单的介绍。
4.1初治FL的治疗
4.1.1早期初治FL的治疗
对于1~2级AnnArbor分期I~II期的FL患者，临床上有足够的证据支持选择侵犯野放射治疗（IFRT）是其标准治疗选择。既往的研究发现，单用放疗这类患者就能取得较好的长期生存，OS率可以达到60%~80%，中位生存时间达19年，但是仍有部分I期和II期的FL患者不接受放疗。对于早期FL患者，是否采用放疗加上全身化疗的方式进行治疗，进而改变患者的生存情况仍存在争议。美国德克萨斯州的Anderson癌症中心一项研究结果显示，早期FL患者放疗联合化疗并未显著提高患者的无病生存率和OS率。然而，Friedberg等进行的一项涉及例工期FL患者的研究发现，相比单纯放疗，利妥昔单抗联合化疗或者系统治疗联合放疗均可以显著改善患者的PFS，但各组患者的OS率无显著差异。目前，对于早期FL患者治疗仍首选放疗，对于高肿瘤负荷以及FLIPI评分中、高危组患者可以考虑选择联合免疫化疗。
4.1.2II期伴有大包块，III~IV期FL患者的治疗
II期伴有大包块，III~IV期FL患者普遍被认为是不可治愈的疾病，而大部分FL患者确诊时已处于晚期，根据患者是否出现以下治疗指证，选择不同的治疗策略。需要治疗指证包括B症状；是否出现脾大、胸腔积液、腹水等异常体征；重要脏器损伤；血细胞减少、白血病表现、LDH高于正常、β2微球蛋白大于3mg/L；巨大肿块；持续肿瘤进展。若没有相应治疗指证，可以采取观察等待的治疗策略，而对于有指证的晚期FL患者，可以选择的治疗方案较多，总的原则是根据患者年龄、全身状态、合并症和治疗目标，选择高度个体化的治疗方案。免疫治疗联合化疗：中国FL诊断和治疗指南中提出，个疗程利妥昔单抗联合化疗的方案是国内外初治FL患者首选的标准方案。既往多个随机对照试验结果表明，无论使用CHOP、CVP还是氟达拉滨单药或以氟达拉滨为基础的联合化疗加利妥昔单抗均能显著改善患者的疗效和预后。利妥昔单抗联合哪个化疗方案更优，目前尚无定论。有学者对接受R-CVP、R-CHOP、R-FM方案的例晚期FL患者进行了疗效分析，结果显示R-CHOP、R-FM组患者3年疾病治疗失败时间（TTF）和PFS均优于R-CVP组，而R-FM方案血液毒性更高、易于并发第二肿瘤，因此R-CHOP方案可能是相对来说较好的选择。随后，Mathias等做了一个随机对照临床试验，将入选的例FL患者随机分为2组分别接受B-R和R-CHOP方案治疗，长期随访结果显示B-R方案治疗组患者较R-CHOP组患者的PFS更佳、毒副作用更低，提示B-R方案有可能是FL—线治疗的重要选择。此外，Watanabe等比较了R-CHOP-21和R-CHOP-14对初治III~IV期FL患者的疗效影响，结果发现提高免疫化疗的密度对患者并无显著的益处。放射免疫治疗：放射免疫治疗可以用于少数FL患者的初始治疗，也可以用于化疗诱导治疗后的巩固治疗，目前FAD批准的药物有替伊莫单抗和托西莫单抗。Press等进行的一项例初治晚期FL患者的临床试验中，患者CHOP诱导方案化疗后行托西莫单抗巩固治疗，年的PFS和OS分别可以达到80%和93%，对利妥昔单抗巩固治疗组和托西莫单抗巩固治疗组患者的疗效进行比较分析，结果表明2组患者的PFS和OS并无显著差异。
4.2复发FL患者的治疗
无论采用何种诱导免疫化疗，患者经过一段缓解期后均可能出现复发。复发难治性FL的标准治疗目前尚无定论，挽救治疗的方案往往取决于既往方案的疗效、缓解时间、患者年龄、身体状况、复发时的病理类型以及治疗目标。指南推荐的治疗方案主要有二线化疗联合免疫治疗、放射免疫治疗、造血干细胞移植以及一些新药临床试验。
一组来自GELA/GOELAMSFL数据显示，例复发或者进展的FL患者[64%接受包含R在内挽救治疗、4%患者接受自体造血干细胞移植（ASCT）作为挽救治疗]，移植组患者3年无事件生存和OS均优于非移植组患者，提示ASCT作为复发FL的挽救治疗具有一定的意义。考虑该研究作为一个回顾性的研究，且仅对治疗有反应的患者进行了移植治疗，不排除选择偏倚的情况，因此仍需进一步的研究证实。Ruth等对例复发FL患者进行了一项随机对照临床试验，评估利妥昔单抗在患者ASCT挽救治疗前体内净化以及之后维持治疗中的作用，结果表明对于复发FL患者，ASCT前采用利妥昔单抗体内净化并不能提高患者的PFS和OS，在ASCT后采用利妥昔单抗维持治疗虽无法提高患者的OS但能够显著改善患者的PFS。
4.3转化性FL患者的治疗
既往数据显示，0%~70%的FL患者在整个临床过程中可能转化为其他侵袭能力更强的淋巴瘤，其中以DLBCL最为常见，大部分转化后的患者预后差，中位生存时间为10~18个月。目前对于转化性FL患者尚无标准的治疗方案，指南建议可以采用转化后的侵袭性淋巴瘤的方案进行治疗。
对于一些对化疗敏感的转化性FL患者，再次缓解后应积极考虑行造血干细胞移植。CanadianBloodandMarrowTransplantGroup的一个涉及例转化性FL患者的多中心回顾性临床试验研究中，患者分3组接受不同处理：ASCT、异基因造血干细胞移植（allo-SCT）或利妥昔单抗+化疗。对患者进行长期随访观察，3组患者5年PFS、OS率均无显著差异；多因素生存分析结果发现，与利妥昔单抗联合化疗组相比，ASCT能够改善患者的OS，而allo-SCT对患者OS无明显改善且同时伴有较大的移植相关毒副作用。
4.4FL患者的维持治疗
FL患者病史长，但初治治疗后的3~5年疾病进展不可避免，因此维持治疗是有必要的，研究结果表明维持治疗可能是FL患者无事件生存的唯一独立影响因素。大量临床试验和Meta分析结果证实无论是一线治疗后或复发再次诱导缓解后的FL患者，利妥昔单抗单药维持可以改善其长期无病生存。Gilles等进行的一项多中心对照研究结果表明，2年利妥昔单抗维持治疗能够显著延长PFS时间；而最近Yared等研究结果显示，维持治疗超过2年也是安全有效的，利妥昔单抗维持治疗没有终点。
4.5造血干细胞移植
FL患者首次缓解后给予ASCT作用不大，长期观察有复发和继发第二肿瘤的风险，毒副作用较大，而敏感复发（复发多次）患者ASCT可能延长其生存期。
Allo-SCT是唯一可以治愈FL患者的方法，供者T细胞调节所致的移植物抗白血病作用有助于消灭患者体内的肿瘤细胞，在FL中这一作用较为敏感，但其治疗相关性死亡、移植物抗宿主病及继发性肿瘤等因素使其目前仅用于少数研究患者。Pasquini等研究发现，患者治疗时对化疗的反应而不是预处理方案的强弱对生存率影响更大，预处理方案过强可能升高治疗相关性死亡，因此对于除外临床试验的患者，更应考虑使用RIC预处理方案。
4.6新药治疗FL的应用
近年来，用于治疗FL的新药也在研究当中，一些药物的I期临床试验也取得了很好的疗效，其中大部分的研究主要集中在复发难治的FL患者，但部分药物也开始用于初治患者，药物的种类主要包括以下几类。
4.6.1新的CD20单抗
CD20是FL治疗的有效靶点，利妥昔单抗用于治疗FL的效果令人瞩目，近年来一些新的CD20单克隆抗体也开始进入临床试验或者用于治疗初治以及复发难治的FL患者。人源化CD20单抗Ofatumumab可以使复发的FL患者有效率从20%上升至63%，其有效率的提高不依赖于剂量的加大，有效患者的中位无进展时间可达到32.6个月，目前该药被用于对利妥昔单抗耐药患者的疗效评估；另一CD20单抗Ob-nutuzumab（GA）无论是单药使用还是联合化疗对复发、利妥昔单抗耐药的FL患者有效，关于其是否能够取代利妥昔单抗成为FL的一线治疗药物目前仍在研究中。
4.6.2其他的B系表达抗原单抗
CD22单抗Inotuzumab联合RIT对复发难治FL患者有效，该药联合利妥昔单抗治疗初治FL患者的有效率可以达到84%；CD40单抗HCT治疗复发FL的总有效率可以达到51%；CD80单抗Galixmab与利妥昔单抗联合显示出协同增效的作用。
4.6.3靶向肿瘤发生通路的药物
既往的研究发现，PI3K/Akt/mTOR通路、B细胞受体相关通路在淋巴细胞恶性肿瘤的发生发展中起到重要的作用。研究表明mTOR抑制剂temsirolimus以及everolimus是一种有效的治疗套细胞淋巴瘤以及FL的药物，相关联合化疗方案的疗效目前仍在研究当中。对于一些复发难治的FL患者，PI3K靶向药物idelalisib也显现出来一定的疗效。此外，抑制B细胞受体通路活性的药物（fotamatinib、Brutons酪氨酸激酶抑制剂ibrutinib等）对于FL疗效的相关数据也令人期待。
4.6.4Bcl2抑制剂
I期临床试验结果显示，Bcl2家族蛋白抑制剂ABT-对于FL患者具有一定的疗效，然而大多数使用该药的患者出现了血小板减少的情况；此外，BH3类似物ABT-（GDC-0）较ABT-疗效更佳，但仍需进一步的临床试验研究证实。
4.6.5免疫调节药物
一些小样本的研究结果显示，来那度胺联合利妥昔单抗对难治复发的FL患者有效。年ASH会议上一篇报道中指出，来那度胺联合R-CHOP方案可用于高肿瘤负荷FL患者，其疗效可，血液毒性较R-CHOP方案无明显增加，耐受性好。
来源：临床血液学杂志
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