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滤泡淋巴瘤从分期到治疗,一文攻破

导读

滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤中除弥漫大B淋巴瘤之外的常见B细胞淋巴瘤之一，也是目前药物治疗获得治愈率较高的淋巴瘤亚型。近年来，我国FL发病率有所上升，专家推测与生活方式改变，病毒感染增加等因素有关。

定义及分期

FL来源于生发中心的B细胞（GCB），形态学上表现为肿瘤部分保留了滤泡生长的模式，是一组包含滤泡中心细胞（小裂细胞）、滤泡中心母细胞（大无裂细胞）的恶性淋巴细胞增生性疾病。

FL主要表现为肿瘤性GCB增殖，包括中心细胞和中心母细胞。现行FL分级系统将中心细胞与中心母细胞的比例作为评估指标：

?1级：光学显微镜每个高倍视野可见0~5个中心母细胞

?2级：光学显微镜每个高倍视野可见6~15个中心母细胞

?3级：光学显微镜每个高倍视野可见15个中心母细胞，且中心母细胞呈片状分布，缺乏中心细胞。

3级FL又分为FL3a和FL3b，其中FL3b表现为t（14；18）和CD10表达缺如、P53和MUM1/IRF4表达增加，其病程与弥漫大B细胞淋巴瘤类似。

在镜下FL有时可以合并有弥漫性的成分出现，根据滤泡成分和弥漫成分所占的比例不同可以将FL分为：

?滤泡为主型（滤泡比例＞75%）

?滤泡和弥漫混合型（滤泡比例25%~75%）

?局灶滤泡型（滤泡比例＜25%）

目前，FL分期参照英国cotswords修订AnnArbor分期（表1）。

表1AnnArbor分期

免疫特征

FL具有特征性的免疫表型，细胞表面表达泛B细胞的标记，免疫组化检查通常选用CD20、CD3、CD5、CD10、Bcl-6、Bcl-2、CD21、CD23、cyclinD1指标，此外建议检查Ki-67。

典型的免疫组化标记为CD20+、CD23+/-、CD10+、CD43-、Bcl-2+、Bcl-6+、CD5-、CCND1-，部分病例可以出现Bcl-2-或CD10-。

突变情况

FL中主要存在两种复发性突变：（1）t（14；18）易位；（2）MLL2基因的失活。

?t（14；18）易位的发生率约85%，该突变使得BCL2与IGH并置，虽然BCL2基因的表达失调并不足以导致淋巴瘤的产生，但其抗凋亡作用为肿瘤细胞的存活提供了条件。

?MLL2基因失活的发生率超过80%，H3K4基因甲基化能介导和调控MLL2激活基因转录的功能，组蛋白修饰基因CREBBP、EZH2、MEF2B、EP的突变率分别为33%、27%、15%和9%。

由此可见，表观遗传学紊乱及BCL2基因的表达失调是GCB转化为恶性肿瘤细胞的主要原因。此外，TNFRSF14基因的失活、抑癌基因TNFAIP3/A20及EPHA7的表达缺失也是FL的发病机制之一。

预后分层

预测FL患者预后，通常采用FL国际预后指数（FLIPI）评分标准。近年随着抗CD20单抗治疗FL应用的日益普遍，新的临床预后评分系统FLIPI-2显示出优于FLIPI-1的优势。

表2FLIPI-1和FLIPI-2

治疗1局限期FL的治疗

局限期FL指的是AnArborI期或II期的患者，这类患者可考虑观察等待的策略。对于预期寿命≤15年的患者而言，积极治疗很难改善患者的预期寿命，并且有损生活质量。因此，观察等待疗法通常是一种最适当的治疗选择。对于预期寿命较长的患者而言，包括受累部位放疗的针对性治疗可能是最合适的治疗选择。

图1进展期1-2级和3a级FL的治疗

2进展期FL的治疗

通常认为进展期期1-2级和3a级FL是无法治愈的，但这类患者治疗反应较高，中位总生存期（OS）超过12个月。根据症状和肿瘤负荷的情况可以将进展期FL分为4类：无症状，肿瘤负荷低；无症状，肿瘤负荷高；有症状，肿瘤负荷低；有症状，肿瘤负荷高。以下就两个最常见的类型简单讨论：

?无症状、低肿瘤负荷的进展期FL

研究表明，采取治疗对OS影响不大，因此观望等待是低肿瘤负荷FL患者的合理选择；采用利妥昔单抗治疗可能会延长PFS以及推迟首次化疗；某些患者用利妥昔单抗治疗可能有生活质量获益。

?有症状、高肿瘤负荷的进展期FL

利妥昔单抗联合常规化疗已经明显改善了FL患者的预后，包括缓解率、PFS、无事件生存（EFS）和OS。利妥昔单抗+化疗仍是首选的治疗方案，但选用何种化疗方案仍存在争议。

在苯达莫司汀之前，最常用的方案有R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和强的松）、R-CVP（利妥昔单抗、环磷酰胺和强的松）和R-氟达拉滨的方案，其中的R-CHOP方案疗效最佳。

在苯达莫司汀之后，苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）成为FL治疗的主要方案之一，并且与R-CHOP方案相比，CR和PFS获益更显著，OS无显著差异。

因此，对于高肿瘤负荷的FL患者而言，BR方案是比R-CHOP更好的选择。

3复发患者的治疗

对于一线治疗失败的FL患者而言，有多种治疗选择。在选择治疗方案时，应取决于某些因素如先前接受过的治疗方案、先前缓解持续时间、患者年龄、合并症和治疗目的。

对于利妥昔单抗难治的FL患者，苯达莫司汀是推荐治疗，其单药用法为：d1-d2，静脉给药mg/m2，28天为1周期。有些患者可能因骨髓抑制需要剂量调整或推迟治疗。然而，大多数临床医师更倾向于BR方案，此时一般将苯达莫司汀用量降至90mg/m2，年龄较大者剂量降至70mg/m2。

另外，新药物及新技术不断应用于复发/难治性FL的治疗，PI3K抑制剂（Duvelisib）、BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）、免疫调节剂来那度胺以及CAR-T治疗也是其临床试验的研究方向。

图2复发FL患者的治疗

总之，目前FL一线或复发患者，含利妥昔单抗免疫化疗联合利妥昔单抗2年的维持治疗仍然是标准治疗，是目前新的治疗方法的平台。

参考文献：

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[2]中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南[J].中华血液学杂志.34(9)

[3]FollicularLymphoma：EvolvingTherapeuticStrategies.Blood.

[4]Lymphomaclassificationupdate:B-cellnon-Hodgkinlymphomas.ExpertRevHematol.

[5]黄慧强;白冰,滤泡淋巴瘤标准治疗与探索.肿瘤医学论坛.