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前言

DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)是一种最常见的非霍奇金淋巴瘤，具有较高的侵袭性，临床研究学者正在探索免疫治疗对DLBCL的疗效。此前，针对PD-1/PD-L1细胞周期检查点阻滞疗法已经在多个实体瘤中取得了不俗的成绩，但淋巴瘤的特殊免疫微环境下这种疗法的理论依据还有待进一步研究。由MD安德森癌症中心领衔的一项多中心研究对DLBCL肿瘤微环境中的分子标记物与预后关系进行了探讨。

背景

PD-1阻断在DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)中的抗肿瘤活性已经得到了证实。为了选择对PD-1阻断有应答的患者，预测性生物标志物正在被深入研究中。此前已经有一些研究对接受R-CHOP标准治疗的DLBCL组织中PD-1和PD-L1的表达进行过检测，但定量研究的对象都是PD-1阳性的全部细胞而非T细胞特异性PD-1表达，而且PD-L1作为预测分子和DLBCL患者的情况并不一致。肿瘤中PD-1/PD-L1相互作用与PD-1/PD-L1表达相关的不良预后之间的关系尚未明确。

方法

对例新发DLBCL患者的诊断样本进行组织芯片分析，对CD3(T细胞标记物)、PD-1、PD-L1分别进行荧光染色。通过自动定量分析（AQUA）算法定量评估标记物为阳性的细胞和PD-1/PD-L1相互作用。为了表征每个样本中的PD-1/PD-L1的表达，将CD3+/PD-1+/PD-L1+和PD-1/CD3+(PD-1阳性的T细胞)的细胞数分别除以总细胞数(DAPI+)进行分析。PD-1与PD-L1相互作用可通过两方面来评估，一个是PD-1+的T细胞与PD-L1区域的接近程度，一个是PD-1+的T细胞与PD-L1分子共定位的比例。最后对生物标志物表达以及相互作用评分与患者生存数据进行相关性分析。

结果

在所有样本中，CD3+、PD-1+、PD-L1+以及PD-1+CD3+的细胞在整个队列中的检出率为90%、30%、53%、18%。DLBCL组织中CD3+、PD-1+、PD-L1和PD-1+CD3+双阳的平均比例分别为12.1%、0.44%、3.6%和0.19%。ABC型DLBCL的PD-L1+细胞(非PD-1+CD3+)比例显著高于GCB型DLBCL(P=0.)。研究发现了3个预测层级。

第一，组织中CD3+的肿瘤浸润T细胞缺失或比例过低(0-3.5%)与OS不良相关(P=0.)。CD3高表达的DLBCL(比例3.5%)分别与PD-L1+细胞(P0.)及PD-1+细胞(P=0.)高比例相关。

第二，在CD3高表达的DLBCL中，PD-1+的T细胞与较差的OS(P=0.)和PFS(P=0.)显著相关。而T细胞之外的其他细胞PD-1表达状况不能对预后进行预测。CD3高表达的DLBCL中PD-1+的T细胞数量与PD-L1+细胞高比例相关(P=0.)。但是PD-1/PD-L1相互作用评分未表现出对预后的影响，提示PD-1/PD-L1相互作用不能作为表征PD-1/PD-L1轴免疫抑制程度的标志物。

第三，T细胞为PD-1阴性的CD3高表达DLBCL中，PD-L1阳性与较差的OS(P=0.)和PFS(P=0.9)显著相关。PD-L1+与非T细胞的PD-1表达无关，即PD-L1存在不依赖于PD-1的功能。在整个队列中，PD-1+的T细胞数量趋向于与更差的PFS有关(P=0.)，但PD-L1表达不能作为预后的预测因素。

结论

T细胞中PD-1表达与肿瘤浸润型CD3+T细胞缺失均与较差的DLBCL患者存活率显著相关。此外，这项研究的数据提示，PD-1可以作为预后预测标志物而不依赖于PD-1/PD-L1共定位，并且PD-L1存在其他PD-1非依赖的抑制功能。这些结果表明T细胞的浸润及抗肿瘤功能对延长DLBCL患者生存的重要性，并为PD-1阻断以及激活T细胞介导免疫效应的疗法提供了依据。

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