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近期，中国学者CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的临床经验发表在Nature旗下SignalTransductionandTargetedTherapy杂志（IF13.），提出了局部CRS（L-CRS）的全新概念。
医院韩为东教授、共同通讯医院梁爱斌和医院钱文斌教授，韩为东教授回顾论文投稿经历并点评：
基于临床细致观察后，国内外7家著名医学机构的专家们对CAR-T细胞治疗淋巴瘤发生细胞因子风暴的特点和机制提出了前瞻性的观点，阐述了L-CRS新的模型，从构思到成文，修改补充，历时2年多，最终被STTT以Perspective形式正式接收。本研究受国家基金重点项目资助（，和）
要点
1.CAR-T治疗白血病与淋巴瘤引发CRS形成过程有明显的差异，但目前国内外指南对两种疾病患者发生的CRS处理原则没有差别；
2.对L-CRS的认识将为疾病的治疗和毒副作用的防控提出新的思路；
3.L-CRS对产生疗效是必要的，而系统性CRS属于免疫病理过程，应尽量避免，合理处置；
4.小鼠模型难以反映患者在治疗过程中发生的包括细胞在内的若干临床动力学指标变化，影响了我们对CRS的认知；目前，通过临床多个指标变化"武断的"将CRS分为4个阶段是否合适尚需研究；
5.专家们认为：针对CRS每个阶段的细致判别和合理处置，确保即使患者存在高肿瘤负荷也不致于发生严重CRS，贯彻以防为主，以控为辅的指导思想对临床实际工作十分重要。
每个阶段的细致判别指标与处置方案，目前浙大二院血液科与几家机构一起在起草，确保即使患者存在高肿瘤负荷也不致于发生4级程度的严重CRS，贯彻以防为主，控为辅的指导思想，成形后、期待与行业内同道共同探讨补充，争取成为一本口袋书册，服务临床一线。
文章简要内容
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗已成为血液系统恶性肿瘤有前景的治疗方案，对难治性/复发性（R/R）B细胞恶性肿瘤总有效率为52-82%,患者有望获得持久缓解。FDA已批准两种靶向CD19的CAR-T产品用于R/RB细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗。CAR-T细胞治疗会伴随不良事件（AEs），最常见的就是细胞因子释放综合征（CRS），正确认识和管理CRS不仅可以减轻细胞治疗的毒性，还可以提高疗效。由于淋巴瘤病变相对局限性的特点，CAR-T细胞在人体内的动力学也区别于非实体肿瘤（白血病/骨髓瘤），因此相应的CRS也具备不同的特性。在接受CAR-T细胞治疗的B-NHL患者中，可以观察到局部淋巴结及病灶周围的红肿，与系统性CRS（S-CRS）不同，我们初步将这种局部炎症反应命名为局部CRS（L-CRS）。
基于现有的临床实践，尝试性地提出一个新的模型来说明L-CRS的发生和发展，主要分为四个阶段：（1）CAR-T细胞局部扩增阶段；（2）CAR-T细胞过度扩增和分泌大量细胞因子阶段；（3）CAR-T细胞重新分布和器官损伤期；（4）恢复期（免疫重建）。在这个模型中，肿瘤负荷和骨髓抑制（BMS）认为是L-CRS的决定性因素。
L-CRS模型
第一阶段，输入的CAR-T细胞聚集在肿瘤周围中并局部扩增。输注后0-5天发生，持续扩增的CAR-T细胞可以停留肿瘤内，很少有CAR-T细胞再循环入外周血。同时，活化的CAR-T细胞释放细胞因子触发局部的炎症反应。肿瘤中的巨噬细胞和树突状细胞可增强局部炎症反应，但尚不清楚它们的作用重要性以及激活的机制。
第二阶段，CAR-T细胞和细胞因子入外周循环。通常发生在输注后3-12天，这个阶段的早期，可以观察到外周血中CAR-T细胞和刺激因子（如IL-6）迅速增加。随后的1-2周，外周血中的CAR-T细胞和炎症因子水平继续上升达到峰值。一般最强烈的CRS反应也发生在这个阶段，此阶段反应症状与系统性CRS相似。也是在这个阶段，预处理清除的单核细胞开始恢复，这些新生的单核细胞推动了CRS的进展。
主要临床表现：持续高热、血压下降，肺功能受损、肝损伤、浆膜腔渗出增多、凝血异常、骨髓抑制等等。值得注意的是，第一阶段和第二阶段有时会重叠，尤其是患者有高肿瘤负荷或者基础感染情况下。
第三阶段，抗原刺激缺乏，CAR-T细胞的增殖变缓，外周血中CAR-T细胞数量减少。发生在输注CAR-T细胞后10-21天。这个阶段的早期，可观察到外周血中白细胞轻度降低，同时，外周血中CAR-T细胞数量迅速下降伴随肝损。提示CAR-T细胞在体内的重新分布可归因于靶细胞的缺失。重新分布的CAR-T细胞可以激活组织内的免疫细胞，如巨噬细胞或中性粒细胞，从而导致器官损伤和其他不良事件发生。从外周血扩散到器官的细胞因子，如IL-6、CRP和纤维蛋白原推动了这一过程。
临床特征包括器官损害和细胞因子高峰（涉及细胞因子如IL-6）。如果CRS能够得到有效的控制，则会过渡到第四阶段（恢复阶段），表现为持续的肿瘤消退和CAR-T细胞增殖受抑。外周血中CAR-T细胞的数量继续下降，同时细胞因子恢复到正常水平，骨髓抑制改善，造血恢复。免疫调节细胞，如MDSCs和T-regs也恢复正常，防止CAR-T细胞二次扩增。
B-NHL治疗中发生的L-CRS有特殊性，局部炎症反应产生大量扩增的CAR-T细胞和细胞因子，随后释放至外周血，从而引发全身性的炎症反应。因此，L-CRS可以看作是后续S-CRS的“触发器”，需要对其进行及时识别和管理，以减少后续S-CRS的危害。
在临床实践中发现高肿瘤负荷患者更容易出现严重的L-CRS和S-CRS，CRS的持续时间更长。此外，CRS强度的另一个决定性因素是造血受抑的程度。首先预处理方案（FC方案）可导致骨髓受抑，FC方案的另一个重要作用是抑制淋巴细胞，为CAR-T细胞扩增提供“空间”，并去除免疫抑制细胞（T-regs和MDSCs），从而提高免疫治疗效果。
在骨髓抑制阶段，CAR-T细胞充分扩增并随后出现全身炎症反应，通常FC预处理后的造血功能需要3周以上。随着造血恢复，CAR-T细胞增殖将逐渐受到限制，CRS也将得到缓解，如果骨髓造血恢复不良，将会增加CAR-T细胞继续扩增的风险。此外，造血功能恢复不佳也会增加感染的风险。
有学者认为，CAR-T细胞输注的剂量决定了CRS强度和持续时间，减少CAR-T细胞量可以相应减少CRS，但是无疑这样也会影响疗效，因此目前仍不建议以减少CAR-T细胞剂量的方式来降低CRS的严重程度。
总结
B-NHL采用CAR-T免疫治疗具有独特的生物动力学，相应不良事件也有所不同，本文作者提出了L-CRS的概念。及时识别并控制L-CRS有利于预防和管理严重S-CRS，高肿瘤负荷和骨髓抑制程度与L-CRS的严重程度相关，其具体机制及动物模型需要进一步探索，同时治疗CRS的候选药物如如肾上腺素受体抑制剂和JAK抑制剂需要进一步开展临床试验。
参考文献
ThemodelofcytokinereleasesyndromeinCART-celltreatmentforB-cellnon-Hodgkinlymphoma.sigtransSignalTransductionandTargetedTherapy.
编辑：Lily
图片：Dr.Liu
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