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诸福棠实用儿科学第八版
作者
张永红金玲杨菁段彦龙张蕊
儿童非霍奇金淋巴瘤
（一）儿童淋巴母细胞淋巴瘤
淋巴母细胞淋巴瘤(Lymphoblasticlymphoma,LBL)是一组起源于不成熟前体T或B淋巴细胞的恶性肿瘤4，约占儿童NHL的40%～45%，是儿童NHL最常见的病理类型。因为与急性淋巴细胞白血病（ALL）具有相似的临床特征、形态学、免疫表型、分子遗传学特征，当前WHO分类将二者共同归于前体淋巴细胞肿瘤（T-ALL/LBL；B-ALL/LBL），并认为以骨髓浸润的肿瘤细胞数作为区分标准，小于25%的定义为LBL，超过25%则为ALL。
ALL与LBL虽共享许多临床和生物学特征，但仍有一些差别：各项研究表明，ALL较LBL来源于更早期的前体淋巴细胞。ALL以骨髓病变为主；LBL以肿瘤性病变为主，且较ALL起病更凶险，更易发生气道梗阻、上腔静脉压迫综合征等肿瘤急症。二者虽均应用ALL方案化疗，但LBL治疗中除需评估骨髓外，还需进行瘤灶评估。
以往文献报道，LBL中T细胞型约占80%，B细胞型约占20%。医院近10年来例淋巴瘤病人病理类型，LBL例，占NHL的46%，其中B-LBL占39%，T-LBL占61%，比例与文献报道有所不同。
1.病理形态学 淋巴结结构破坏，肿瘤常侵犯淋巴结包膜、结外脂肪和纤维组织。瘤细胞呈弥漫性致密的相对单一性浸润生长，细胞中等大小，核质比高，核圆形、卵圆形或曲形核，染色质细如粉尘，核仁常不明显，胞质稀少淡染，核分裂象多见。细胞学特征与FAB分型中的L1或L2型幼稚淋巴细胞相对应。瘤细胞间很少有其他反应性细胞成分，部分病例可见“星空现象”。
2.免疫表型 LBL表达末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）、CD99等前体淋巴细胞的免疫标志。①T-LBL发生于胸腺组织，肿瘤细胞来源于前胸腺细胞、胸腺细胞，表达CD3、CD2、CD5、CD7，CD7是其特异性抗原。目前认为T-LBL来源于胸腺中发育相对成熟的前体T细胞，而T-ALL较之有更早期的分化阶段。②B-LBL肿瘤细胞来源于骨髓，属于前前B、前B、普通B阶段，表达CD10、CD19、CD20、CD22、CD79a，其中CD79a为B细胞特异性抗原。
本病发病机制目前已知与多种基因异常有关，包括抗原受体基因、染色体异常、抑癌基因失活以及癌基因的激活等。
95%以上T-ALL/LBL有T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)基因克隆性重排，大多数T-ALL表现为分化成熟过程中首先重排的TCRγσ链基因，而T-LBL则多为αβ链基因重排，也提示了T-ALL的分化阶段早于T-LBL。大约20％T-ALL/LBL同时有IgH基因重排。绝大多数B-LBL有Ig-H基因重排，也可有Ig-L基因重排。
50％～70％T-ALL/LBL有染色体核型的异常。大多数核型异常与非随机性断点有关：常累及TCRασ（14q11.2），β（7q35），γ（7q14-15），包括插入突变、缺失以及染色体易位。易位通常使原癌基因激活并异常表达，导致与细胞周期调控和细胞分化相关的靶基因激活而致肿瘤。现已知与T-ALL/LBL发病有关的重要原癌基因有T细胞急性白血病基因1(TAL-1)/SCL、HOX11、HOX11L2、LYL1、LMO1和LMO2等。del（9p）缺失导致的抑癌基因CDKN2A的丢失也是本病发生的机制之一。目前已知具有激活突变累及编码前T细胞发育的关键蛋白的NOTCH1基因的病人预后良好，发生率约为50%；而约10%的病人具有染色体6q杂合性缺失（Lossofheterozygosityatchromosome6q；LOH6q），其复发风险增高，预后不良。
约60%B-ALL/LBL有特征性遗传学改变且具有重要的临床诊断和预后判断意义。遗传学上提示预后较好的有超二倍体(染色体数50)核型及t(12;21)(p12;q22）易位形成TEL/AML1融合基因；而亚二倍体(染色体数小于45)、t（9;22）(q34;q11.2)形成BCR/ABLl、t（4;11）或MLL/AF4、t（1;19)(q23;13.3)形成的(E2A-PBX1;TCF3/PBX1)等与临床疗效不佳、预后不良相关。
1．前体T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL） 前T细胞肿瘤85%～90%表现为LBL，少数表现为ALL。好发于年长儿，中位发病年龄12岁。男性多见，男女之比（2.5～3）:1。典型的临床表现为前纵隔肿物，出现轻重不等的气道压迫症状，伴胸膜侵犯可合并胸腔积液（图3-3），加重呼吸困难；纵隔肿物压迫食管可引起吞咽困难；压迫上腔静脉可致静脉回流受阻、颈面部和上肢水肿，即“上腔静脉压迫综合征（superiorvenacavasyndrome）”；侵犯心包，导致恶性的心包积液和心包填塞。淋巴结病变约占70%，以颈部、锁骨上和腋下多见。部分患者合并肝脾肿大。约50%骨髓受累；约15%中枢神经系统转移，脑膜病变多于脑实质病变；性腺受累约占5%。本病往往进展迅速，90%以上病例就诊时已处于临床Ⅲ、Ⅳ期。
2．前体B淋巴母细胞淋巴瘤(B-LBL) 与前体T细胞肿瘤相反，前B细胞构成的肿瘤85%以上表现为ALL，只有10%～15%为LBL。B-LBL发病年龄较小，中位年龄小于6岁。发病无明显性别特征。常见淋巴结肿大及皮肤、软组织(尤其是头颈部)、骨等结外侵犯，表现为皮肤多发性结节，骨内孤立性肿块，影像学检查示溶骨性或硬化性病变；也易发生骨髓和CNS浸润。
1．诊断 WHO有关淋巴造血组织肿瘤分类中规定了LBL的诊断标准。除依据患者临床特点外，均需经过受累组织活检，进行组织病理学、免疫表型、细胞遗传学和分子病因学的检测确诊。并应根据影像学检查及脑脊液、骨髓等检查。
2．分期 按照StJude分期系统确定分期,成人NHL多采用AnnArbor分期，儿童HL同成人一样采用AnnArbor分期标准。而儿童NHL多累及结外组织，较早出现血行转移，以淋巴结跳跃式区域转移为基础的AnnArbor分期不再适用，目前获得最广泛认知的、用于所有儿童NHL的分期系统是Wollner与StJude分期(表3-3)。与AnnArbor分期相比，它的变化主要在Ⅲ期，Ⅲ期患者包括：所有原发胸腔、脊柱旁、腹腔的肿瘤，横隔两侧受累或原发结外的肿瘤。
表3-3StJude儿童非霍奇金淋巴瘤临床分期（Murphy，）
Ⅰ期
单个淋巴结区或结外肿瘤，但纵隔及腹部肿块除外
Ⅱ期
单个结外肿瘤伴局部淋巴结受累
膈肌同侧2个或2个以上淋巴结区受累
膈肌同侧2个单独的结外肿瘤，伴或不伴区域淋巴结受累
原发于胃肠道肿瘤，常在回盲部伴或不伴有肠系膜淋巴结受累，均被完全切除的
Ⅲ期
膈肌两侧有单独的结外肿瘤
膈肌两侧有2个或更多的淋巴结病变所有原发于胸腔的肿瘤（纵隔、胸膜、胸腺）
所有广泛原发于腹腔内的病变,未完全切除。
所有脊柱旁或硬膜下的肿物，不论其它部位是否受累
Ⅳ期
以上任何病变加中枢神经系统或骨髓浸润
3．鉴别诊断
(1)细胞形态学上需与急性髓系白血病和粒细胞肉瘤、Burkitt’s淋巴瘤、非淋巴造血系统小细胞性恶性肿瘤包括尤文氏肉瘤、原始神经外胚叶肿瘤、神经母细胞瘤、小细胞未分化癌等相鉴别。以上肿瘤在形态学上有相似之处，但结合临床表现、免疫表型、细胞遗传学特征等有助于鉴别。
(2)纵膈肿物需与纵膈内其他肿瘤相鉴别，如胸腺瘤、畸胎瘤、神经源性肿瘤、纤维瘤、脂肪瘤、淋巴管瘤等，均需通过临床表现、肿瘤在纵隔中的位置、影像学特点及病理检查进行鉴别。
在治疗早期需根据危险因素因素，确定危险分组，尽早发现高危病人。综合文献，已报道的预后不良因素包括：强的松预治疗反应、诱导结束时未完全缓解、临床Ⅲ/Ⅳ期、T细胞表型、骨髓侵犯、纵隔病变、巨大瘤块、中枢神经系统侵犯、血清LDH增高、骨髓或外周血微小残留病（minimalresidualdisease,MRD）增高等。
医院转入高危组化疗的标准：
①强的松预治疗第8天，外周血幼稚细胞大于/mm3。
②诱导治疗d33肿瘤残存＞25%；骨髓幼稚细胞＞5%；骨髓MRD≥10-2；脑脊液中持续存在幼稚细胞（指三次鞘注后脑脊液中仍有肿瘤细胞）。
③诱导结束时评估仍有残留病灶者尽量行活检，仍为肿瘤组织者；骨髓MRD≥10-3。
④具有不良遗传学特征：t(9;22)或BCR/ABL，t(4;11)或MLL/AF4。
1．常规化疗 基于LBL生物学特性类似于ALL，近年来经采用类似ALL的化疗方案后显著改善了预后，5年无病存活率已达到75%～90%。比较国际经典方案，以BFM90疗效最佳5，5年无事件生存率达90%。其治疗方案包括VDLP+CAM诱导缓解治疗、4疗程大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）巩固治疗、VDLD+CAM再诱导治疗、6-MP+MTX的维持治疗等环节（具体方案详见表3-4）。不同于ALL，LBL中Ⅰ、Ⅱ期患者无再诱导治疗，巩固治疗后直接进入维持治疗。与其它类型NHL不同，LBL在达到完全缓解后，还需进行维持治疗，其目的是诱导细胞分化、凋亡，达到彻底清除残留病灶的目的。维持治疗时间为18～24月。治疗过程中需定期进行评估，包括骨髓常规、骨髓或外周血MRD的检测及瘤灶的评估，了解缓解状态，有利于调整治疗。
2．中枢神经系统（Centralnervoussystem,CNS）预防 CNS预防是LBL方案的重要组成部份。50～60年代，未进行CNS预防性治疗前复发率高达50%，加用预防性治疗后下降至3%～5%。依据临床表现、影像学改变、脑脊液细胞计数及脑脊液细胞形态学进行脑脊液状态分级，给予相应的CNS定向治疗。包括：①所有病人均给予包含Dex、HD-MTX等具有良好CNS渗透性药物的全身系统化疗。②鞘内注射（Intrathecaltherapy,IT）治疗：CNS1病人按方案定期预防性IT，可为MTX单联或MTX、Ara-C、Dex三联鞘注，整个化疗过程中，B-LBL至少IT20次，T-LBL22次。CNS2病人于诱导治疗期间增加2次IT，全程共22～24次。CNS3患儿于诱导和再诱导治疗期间各增加2次IT，全程共26～30次。③颅脑放疗(Cranialradiationtherapy,CRT)：对CNS侵犯的预防和治疗虽疗效肯定，但因其近、远期并发症，如第二肿瘤、神经系统损害、多发性内分泌腺体病等，当前治疗趋势是尽可能减低放疗剂量或剔除CRT。多数协作组已取消预防性CRT，St.Jude医院目前对诊断时即使存在CNS浸润者也不做放疗，而以加强全身系统治疗及IT治疗替代，CRT仅用于CNS难治复发病人。
表3-4BFM-90-LBL治疗方案
药物
剂量
给药方法及用药时间
诱导缓解I
泼尼松（Pred）
长春新碱（VCR）
60mg/m2
1.5mg/m2(最大2mg)
口服第1-28天后减量,每3天减半，9天减完
静脉推注，第8,15,22,29天
柔红霉素（DNR）
30mg/m2
静脉滴注，第8,15,22,29天
左旋门冬酰胺酶（L-ASP）
0IU/m2
静脉滴注，第12,15,18,21,24,27,30,33天
环磷酰胺（CTX）
mg/m2
静脉滴注，第36,64天
阿糖胞苷（Ara-c）
75mg/m2
静脉滴注，第38-41,45-48,52-55,59-62天
6-巯基嘌呤（6-MP）
50mg/m2
口服，第36-63天
MTX*
12mg
鞘注，第1,15,29,45,59天
巩固治疗：方案M
6-巯基嘌呤（6-MP）
25mg/m2
口服，第1-56天
甲氨蝶呤（MTX）#
5g/m2
静脉滴注，第8,22,36,50天
MTX*
12mg
鞘注，第8,22,36,50天
再诱导治疗II
地塞米松（Dex）
10mg/m2
口服，第1-21后减量,每3天减半，9天减完
长春新碱（VCR）
1.5mg/m2(最大2mg)
静脉推注，第8,15,22,29天
阿霉素（ADR）
30mg/m2
静脉滴注，第8,15,22,29天
左旋门冬酰胺酶（L-ASP）
0IU/m2
静脉滴注，第8,11,15,18天
环磷酰胺（CTX）
mg/m2
静脉滴注，第36天
阿糖胞苷（Ara-c）
75mg/m2
静脉滴注，第38-41,45-48天
6-巯基嘌呤（6-MP）
50mg/m2
口服，第36-49天
MTX*
12mg
鞘注，第38,45天
维持治疗
6-巯基嘌呤（6-MP）
50mg/m2
口服
甲氨蝶呤（MTX）
20mg/m2
口服，每周一次
注：*3岁以内儿童剂量需调整。#HD-MTX总剂量的10%在0.5h内滴注，90%在23.5h内滴注，42小时开始甲酰四氢叶酸（CF）15mg/m2静脉推注解救，6h一次，根据血清MTX浓度调整CF用量和次数。
3.肿瘤急症的处理 大约10%T-LBL可能出现严重的气道梗阻（伴或不伴上腔静脉压迫综合征），为真正肿瘤急症。对此类病人若尚未经病理确诊者，禁忌应用全身麻醉，可先予小剂量化疗（如强的松60mg/m2口服或VP（VCR+Pred）方案）缓解呼吸困难，于用药后24～48小时内症状控制后尽早行病理检查，并应选择侵袭性最小的操作确诊。
4．LBL复发后的补救治疗 大约10%～20%进展期T-LBL属难治或复发病例。缓解后一旦复发，往往病情极其凶险，迅速全身多脏器转移，再次缓解困难，预后极差。
补救治疗主要包括再次诱导和造血干细胞支持的强化治疗。补救的目标是尽快达到稳定的CR2，尽早行造血干细胞移植。目前常用的二线治疗的细胞毒类药物有异环磷酰胺、去甲氧柔红霉素、卡铂等。新的有效的细胞毒药物，如T细胞特异性药物奈拉宾（Nelarabine,Arranon）被指定用于治疗难治、复发的T-LBL/ALL的二线药物，它是脱氧鸟苷类似物9-b-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤（ara-G）的前体药物，对T淋巴母细胞的DNA合成具有选择性抑制作用而致细胞死亡。可单药治疗或与其他细胞毒药物联用，有效率达到33%～55%，缓解的时间通常足够进行干细胞移植。T细胞特异性抗体如抗-CD3、抗CD52等靶向治疗仍在探索中。
金玲张永红
以上内容摘自《诸福棠实用儿科学》第八版淋巴瘤部分，摘取内容仅供儿童淋巴瘤知识普及用，如有侵权请联系ertong
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